Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Перевод к.м.н.Чеботаревой Т.В., член-корр. РАМН Мельниченко Г.А.

Последние публикации, оценивающие кардиопротективный эффект терапии эстрогенами и комбинированными препаратами (эстрогены + прогестин), ее влияние на риск развития онкологических заболеваний и старение мозга, стали поводом для серьезного беспокойства женщин, специалистов здравоохранения и причиной острых дискуссий в средствах массовой информации. Всвязи с этим, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а также другие Национальные Советы по медицинской безопасности, такие, как Европейское Медицинское Агентство (EMEA), проявили озабоченность в ответ на публикацию данных Инициативной Группы «Здоровье женщины» (WHI) и Исследования «Миллион Женщин» (MWS). Исполнительный комитет IMS рассмотрел положения, представленные на четвертом симпозиуме Международного Общества по Менопаузе (IMS) в декабре 2003г., и, принимая во внимание доступную информацию, полученную в обсервационных исследованиях, рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и преклинических исследованиях, и считает необходимым отметить следующее:

WHI — продолжающееся рандомизированное клиническое исследование (РКИ) эффектов ЗГТ у женщин в возрасте от 50 до 79 лет (как мы уже знаем, последний фрагмент этого исследования – только эстрогены – прекращен 4 февраля этого года). Только незначительная часть из включенных в данное исследование женщин относились к периоду перименопаузы и/или имели небольшой стаж менопаузы. Окончательные результаты данного исследования не будут доступны в течение некоторого времени. В конце 5-ого года независимый мониторинг безопасности остановил фрагмент исследования WHI, в котором применялась комбинированная терапия (эстрогены + прогестин, т.е. КЭ+МПА) из-за очевидного увеличения риска заболеваемости раком молочной железы и неблагоприятного общего индекса заболеваемости. Факторами, включенными в индекс, помимо уже отмеченного возросшего риска заболеваемости раком молочной железы, были ишемическая болезнь сердца, инсульт и легочная эмболия. В то время как окончательные результаты данного исследования еще в течение некоторого времени не будут опубликованы (речь идет об обоих фрагментах эстрогены + прогестин и только эстрогены), последовавший углубленный анализ данных WHI за 5-летний период уже показал, что не было зарегистрировано статистически значимого увеличения рака молочной железы, а заметное увеличение риска сердечно-сосудистых событий во время пятого года исследования произошло из-за временного снижения диагностики данных заболеваний в группе плацебо, а не вследствие увеличения заболеваемости в группе женщин, получавших комбинированную терапию (эстрогены + прогестин). В любом случае, отсутствие статистически значимых различий между изучаемыми группами после полноценного анализа данных исследования WHI делает уже прозвучавший приговор относительно возможностей и ценности ЗГТ очень неубедительным и практически обесценивает заключения первичной публикации, в результате которой были подвергнуты сомнению многие клинические показания к ЗГТ.

Была рассмотрена практическая применимость результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) фрагмента WHI (эстрогены + прогестин), HERS и исследования ERAS. В описании WHI указано, что, в соответствии с дизайном исследования, количество женщин с климактерическим синдромом было ограничено и не превышало ~10 %. В исследованиях (HERS) и (ERAS), в соответствии с дизайном исследований вообще были исключены женщины в перименопаузе. Средний возраст женщин в WHI / HERS / ERAS были, соответственно, 63.3, 67 и 65 лет. Очевидно, что результаты исследования данной когорты женщин не могут, и не должны быть автоматически экстраполированы на женщин, которые находятся в ранней постменопаузе. Женщины в исследовании WHI (эстрогены + прогестин) имели средний возраст 63.3 года и были в постменопаузе в среднем по 12 лет (13 лет от даты последней менструации). Только небольшая часть (~10 %) женщин в WHI соответствовало периоду ранней менопаузы — первые 5 лет после наступления менопаузы.

Million Women Study (MWS) — обсервационное исследование среди британских женщин, добровольно участвующих в национальной скрининговой программе по профилактике заболеваний молочных желез. Исследователи сообщили, что все типы и режимы ЗГТ вызывают увеличение риска развития рака молочных желез, начиная уже с 1-ого года использования. Однако, риск снижается начиная уже с 1 года и до 5 лет после прекращения ЗГТ. Выявление существенного риска на 1-ом году терапии настоятельно свидетельствует о том, что увеличение заболеваемости раком молочных желез является результатом пристального внимания и «наблюдательного уклона» исследователей, и не вызвано собственно приемом гормональной терапии.

Рассматривая очевидные различия между положительными результатами обсервационных исследований, которые предшествовали рандомизированным клиническим исследованиям (РКИ) и, совершенно очевидно, вдохновили исследователей на их проведение, и ‘отрицательными’ данными, полученными непосредственно в ходе РКИ, Исполнительный Комитет отметил принципиальные различия между экспериментальными популяциями в двух различных типах исследований, которыми пренебрегали во время поверхностного предварительного рассмотрения результатов. В обсервационных исследованиях заместительная гормональная терапия была назначена женщинам в перименопаузе и ранней постменопаузе, большинство которых испытывало климактерический синдром, возраст участвующих женщин не превышал 55 лет на момент старта исследования. Напротив, во всех трех рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), ЗГТ была начата в 55 лет или старше у 89% женщин. В целом, женщины в обсервационных исследованиях главным образом находились в периоде перименопаузы и прибегали к ЗГТ в основном для нивелирования симптомов дефицита эстрогенов, в то время как участницы рандомизированных клинических исследований (РКИ) были, в соответствии с дизайном исследования, включены в исследование уже после прекращения вазомоторных нарушений, которые свидетельствуют о периоде изменения физиологического статуса. Данные различия являются принципиальными и могут быть причиной очевидного различия полученных результатов. Утверждение, что WHI является исследованием оценки эффективности ЗГТ в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, или что WHI оценивает эффективность ЗГТ в той же самой мере как и обсервационные исследования, противоречит дизайну самого исследования — возраст и условия включения женщин противоречат данному утверждению. Скорее WHI — РКИ эффективности одного специфического режима комбинированной терапии: эстрогены + прогестин (КЭ+МПА) у весьма пожилых женщин, многие из которых уже на момент включения в исследование имели субклиническое сосудистое или сердечно-сосудистое заболевание. В этом и есть главное различие между обсервационными исследованиями, демонстрирующими кардиопротективный эффект ЗГТ и рандомизированными клиническими исследованиями, которые были не в состоянии это сделать.

Анализ мощности WHI показал десятикратное превышение мощности для возможного обнаружения раннего кардиопротективного эффекта эстрогенов по сравнению с возможностями обсервационного исследования Nurses Health Study.

Результаты WHI не могут быть перенесены на популяцию в целом, как это принято, что соответствует обычной практике и для рандомизированных исследований, так как дизайн исследования не сопоставим с популяцией женщин в постменопаузе. Исключение — результаты применения заместительной терапии у женщин в перименопаузе, полученные в обсервационных исследованиях, испытывающих климактерические расстройства и нуждающихся в заместительной терапии. Поэтому сейчас единственно применимыми исследованиями по ЗГТ и кардиопротективному влиянию у женщин в перименопаузе остаются эпидемиологические и обсервационные исследования, которые оптимально соответствуют лабораторными исследованиям и экспериментальным данным, указывающим на наличие кардиопротективного влияния эстрогенов у женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе.

Предположение о возможности современной заместительной терапии вызывать увеличение риска заболеваемости раком молочной железы, не дает объяснения ни WHI, ни MWS, и этот фрагмент должен быть изучен в дальнейших исследованиях.

РЕЗЮМЕ: рандомизированные клинические исследования до настоящего времени не позволяют ответить на вопрос об эффективности терапии современными эстрогенами или эстроген-прогестинами в перименопаузе (абсолютное большинство случаев применения подобной терапии) для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или для профилактики иных отдаленных последствий дефицита эстрогенов.

Исполнительный комитет Международного Общества по Менопаузе (IMS) предлагает следующие основные принципы терапии женщин в климактерии:

I. Имеющиеся в нашем распоряжении данные рандомизированных иследований не позволяют уверенно прогнозировать результаты заместительной терапии, начатой в перименопаузальном периоде. В отсутствии новой валидной информации относительно женщин в перименопаузе, применяющих ЗГТ, Исполнительный комитет рекомендует продолжение общепринятой практики, включающей применение комбинированных препаратов (эстрогены + прогестин), или чистых эстрогенов у женщин после гистерэктомии, для купирования вазомоторных и урогенитальных нарушений, предупреждения остеопенических процессов и профилактики переломов, а также атрофических поцессов соединительной ткани и эпителия. Возможная клиническая эффективность для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний ЦНС считаются вполне вероятными, но все же еще требуют подтверждения.

II. Отсутствуют явные / очевидные причины, вынуждающие вводить жесткие временные ограничения продолжительности терапии, включая временные рамки для женщин, начавших применение ЗГТ в перименопаузе и не испытывающих климактерических проявлений во время применения ЗГТ. Учитывая быстрый и значительный рост сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с преждевременной менопаузой, косвенно подтверждающий потерю кардиопротективного влияния после прекращения ЗГТ, такое прекращение может быть даже неблагоприятным. Каждая пациентка должна быть информирована относительно рисков и благоприятных эффектов ЗГТ таким образом, чтобы она могла самостоятельно принять информированное и соответствующее ситуации самостоятельное решение о продолжении или прекращении лечения. Такие обсуждения должны стать частью ежегодного диалога врача и пациентки, анализа выгод и риска, после маммографического исследования и РАР-теста.

III. Несмотря на то, что риск осложнений ЗГТ остается клинически важной проблемой, отсутствуют общие принципы профилактики осложнений, за исключением, особенно при комбинированной терапии (эстрогены + прогестин), незначительного увеличения риска тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, и, возможно, незначительного увеличения абсолютного риска развития рака молочной железы, снижения риска колоректального рака и переломов костей. Эти вопросы остаются предметом для обсуждения врача и пациентки. Ни одно из возможных предположений не должно быть причиной для отказа в регулярном обследовании заинтересованных систем, независимо от принятого решения: начать, продолжить или прекратить ЗГТ. Онкологические заболевания, метаболические нарушения, сосудистые заболевания болезнь и мозговые нарушения – проблемы, характерные не только для женщин, применяющих заместительную терапию, но также представляющие интерес для женщина с любым стажем постменопаузы. (а вообще для женщин пост-репродуктивного возраста — МММ)

IV. Использование заместительной гормональной терапии как проявление заботы о стареющем населении становится предметом исключительной важности для обоих полов – как женщин, так и мужчин. Основные принципы достижения увеличения продолжительности и качества жизни:

a. Профилактика, не лечение, является наиболее выполнимой целью. Использование заместительной терапии должно быть частью полноценной стратегии, включающей изменение образа жизни и иные профилактические меры, в первую очередь – прекращение злоупотребления алкоголем.

b. Нет свидетельств, достаточно обоснованно подтверждающих предпочтительность назначения ЗГТ при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или старческого слабоумия, но начало приема заместительной терапии во время перименопаузы может обеспечивать профилактику переломов и сердечно-сосудистых заболеваний. Это заключение обосновано согласно данным обсервационных и преклинических исследований, так как рандомизированные клинические исследования с участием женщин в перименопаузальном периоде до настоящего времени не проводились.

c. Соответствующие эффективные дозировки препаратов ЗГТ должны быть определены для каждой из систем, благоприятно отвечающей на терапию. Дозировки и режимы ЗГТ должны быть индивидуализированы. Женщины в постменопаузе и имеющие больший стаж менопаузы априори требуют более низких дозировок, чем женщины более молодые.

d. Оценка влияния пути введения препарата для ЗГТ остается изучаемой проблемой до настоящего времени. Предупреждение эффекта первого прохождения оральных препаратов ЗГТ может быть благоприятно при увеличении риска венозного тромбоза. В настоящее время необходимо оценить отдаленные результаты подобной терапии.

e. Различные типы и режимы заместительной гормональной терапии имеют различные метаболические эффекты и не могут быть сгруппированы по принципу общих эффектов для всего класса препаратов.

f. Прогестерон/прогестины необходимы исключительно для профилактики гиперпластических процессов эндометрия. Данный благоприятный эффект должен быть взвешен с позиции иных метаболических эффектов прогестинов. Установка внутриматочных систем может иметь некоторые преимущества. Метаболическое влияние прогестинов при различных путях введения остается вопросом будущих исследований.

g. Комбинации гормональных препаратов в иных терапевтических режимах может быть предпочтительна при наличии более благоприятных эффектов.

h. Данные популяционных исследований не могут быть непосредственно применимы ко всем пациенткам. Однако такие результаты могут использоваться в качестве общего руководства в клинической практике при принятии решения, когда акцент должен быть сделан на абсолютном риске, а не на относительном.

Существует огромное количество важнейших преклинических и экспериментальных данных, на которых основаны эти выводы. Обсервационные, клинические и рандомизированные исследования должно способствовать улучшению клинической практики. Качество дизайна исследования – все еще остается ключевым фактором в оценке и валидности результатов даже мощнейшего рандомизированного исследования. Поэтому Исполнительный комитет IMS поддерживает публикацию полной базы данных – отчета фрагмента эстрогены + прогестин исследования WHI и базы данных МWS для дополнительного независимого анализа и проверки.

Международное Общество по Менопаузе — IMS весьма поддерживает расширение исследований по изучению эффектов заместительной терапии на сосудистую, костно — мышечную и нервную системы, так же, как и возможность использования гормонов и их аналогов в качестве средств профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин. Время ставит нас перед фактом наличия значительного числа женщин и мужчин старшего возраста среди наших пациентов. В добавление к профилактике изменения образа жизни и диетических пристрастий, ЗГТ остается основным инструментом профилактики заболеваний и средством поддержания достойного качества жизни пожилых женщин и мужчин; поэтому именно эти вопросы должны стать предметом новых научных изысканий.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

1 комментарий »

  1. Автор: Dr. Medvedev, 29 Ноя 2015 в 13:59

     

    http://www.medvedev.ua — все более подробно на этом сайте

 Комментарии RSS · Адрес для трекбека

Оставьте свой комментарий

Вы должны войти, чтобы оставлять комментарии.

 

О проекте

Сайт, созданный фанатами своей любимой профессии - акушерства и гинекологии. Для пациенток, врачей и всех кто интересуется.

Прочее