Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/ fotomayorov

М. В. МАЙОРОВ, врач акушер – гинеколог высшей категории  (Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова) 

Достаточно давно   американские учёные  Е. Allen  и   Е. Doisy (1923)   заложили  основания для современного представления об овариальных стероидах. Они  выяснили, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно – ответственное за рост и функционирование половых органов (эстрогены), второе – за секреторные изменения в эндометрии и сохранение беременности (гестагены). Когда в 1929 году коллега-гинеколог Цондек обнаружил в моче жеребых (т. е. беременных) кобыл большое количество эстрогенов, это послужило основой для выяснения их химической структуры. Как  выяснилось, эстрогены  (Э.), образующиеся из андрогенов, отличаются от них наличием ароматического кольца А и отсутствием метильной группы С-19. Это небольшое различие в химической структуре имеет весьма  существенное  значение, определяя половой диморфизм.

Из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 эстрогенов, из них основными считаются три: эстрон (Е), 17 β -эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3).  Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируется в яичниках; в основном,  эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов (главным образом, из андростенедиона).

Интенсивность образования эстрогенов в женском организме    претерпевает значительные колебания в зависимости от фазы менструального цикла. В  фолликулярной  (начальной) фазе они образуются в фолликулах яичников, после овуляции – в лютеиновой  (или секреторной)  фазе – в меньших количествах в гранулярных клетках жёлтого тела.

Синтез эстрогенов в фолликулах регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), действие которого на яичник опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ), причём сами эстрогены высвобождение ФСГ подавляют. Реализуется так называемый механизм «обратной связи» гипоталамо-гипофизарной системы и периферических структур.

Известно, что  в аденогипофизе гонадотропины – ФСГ,  ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ПР (пролактин), циклически освобождаясь в кровь, обуславливают нормальную очерёдность созревания фолликулов в яичнике, овуляции, развития и функционирования жёлтого тела,  следовательно, и нормальную периодичность выработки эстрогенов и прогестинов  (Бороян Р. Г.. 1999).  При повышении уровня гонадотропинов в крови происходит уменьшение секреции соответствующих гипоталамических гормонов (рилизинг-факторов), что приводит к уменьшению высвобождения гонадотропинов из гипофиза. С повышением содержания в крови концентрации половых гормонов (эстрогенов или гестагенов) не только уменьшается выработка соответствующего гонадотропина, но и стимулируется высвобождение  гонадотропина, участвующего в регуляции синтеза и секреции другого полового гормона. В период беременности эстрогены (преимущественно эстриол)  синтезируются также в фето-плацентарной системе, причём эстриол высвобождается в материнский кровоток и экскретируется с мочой. Поэтому по результатам определения количества этого эстрогена в моче беременной женщины  (в динамике)  можно судить о состоянии плода.

Нарушения в этой сложной, многоуровневой (и не до конца изученной!) системе нередко становятся причиной различных патологических процессов, предотвратить которые или восстановить нарушенные регулирующие и непосредственно функционирующие механизмы можно назначением соответствующих лекарственных препаратов.

В последние годы появились сведения о роли изменений гормонального гомеостаза в активации иммунной системы (Татарчук Т. Ф. и соавт., 2003). Именно половые стероидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных клеток к реализации иммунного ответа. Прямое воздействие  их на органы и ткани иммунной системы обеспечивается рецепторно-опосредованным путём. В настоящее время (Donald P., McDonnel, 2000)  отчётливо идентифицируются различные рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов      (ER-α, ER-β).  В связи с этим  определённый интерес представляют сведения о преимущественной локализации подвидов эстрогенных рецепторов в различных органах и тканях (табл.1).  Знание  преимущественного размещения рецепторов в различных тканях особенно важно при выборе препаратов для лечения разнообразных проявлений эстроген-дефицитных состояний.

Таблица 1

                      Экспрессия   эстрогенных    рецепторов α   и  β   в  различных органах и системах (Татарчук Т. Ф., 2003)

 

                              Эстрогенные  рецепторы  α 
Вентромедиальные и аркуатные ядра гипоталамусаГипофизПечень

Почки

Надпочечники

Костный мозг

Макрофаги

СD8 -T-лимфоциты (супрессоры)

В-лимфоциты

                       Эстрогенные рецепторы β
Супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамусаКора головного мозгаМозжечок

Лёгкие

Кишечник

Мочевой пузырь

Лимфоидная ткань

Жировая ткань

                    Эстрогенные рецепторы α β
ЯичникиМатка (больше  α)Тимус (больше β)

Молочные железы (больше α )

Кости (больше  β) – в остеобластах α, в трабекулярной кости больше β, в кортикальной – больше α

 

Эстрогенам присущи многочисленные физиологические функции, в основном, в процессах развития женской репродуктивной системы (табл. 2)

                                                                                                                                 Табл. 2

                     Физиологическое действие эстрогенов  (цит. по Бороян Р. Г.,1999)

Органы и системы, обмен веществ                     Д Е Й С Т В И Е           
Женская репродуктивная система Стимуляция развития влагалища, матки, фаллопиевых труб и вторичных половых признаков (рост  подмышечных и лобковых волос, обеспечиваемый совместным влиянием эстрогенов и тестостерона, синтезируемого в яичниках), распределение жира в организме по женскому типу (в области бёдер, молочных желез). Обеспечение нормального менструального цикла (пролиферация клеток слизистой влагалища и гиперплазия эндометрия, стимуляция секреции цервикальной слизи, набухание молочных желез), повышение чувствительности матки к окситоцину.
Молочные железы Стимуляция развития
Костная ткань Стимуляция развития скелета, ускорение фазы роста и закрытия эпифизов длинных трубчатых костей в пубертатном возрасте. Уменьшение резорбции костной ткани (антагонизм по отношению к паратиреоидному гормону), предотвращение остеопороза, однако, образование костной ткани или её регенерацию эстрогены не стимулируют.
Кожа Стимуляция пигментации кожи (гиперпигментация кожи, особенно в области сосков молочных желез и околососкового кружка, а также в области гениталий), стимуляция развития хлоазмы
Печень Стимуляция   синтеза α2–глобулинов, ответственных за транспорт тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди. Стимуляция синтеза многих энзимов.
Кровь Повышение свёртываемости крови (с риском тромбообразования!) из-за стимуляции синтеза факторов свёртывания  II,  VII, IX, X, плазминогена и уменьшения количества антитромбина  III в крови; угнетение агрегации тромбоцитов. Уменьшение ХЛПНП и увеличение количества ХЛПВП и триглицеридов в крови.
Кишечник Ослабление перистальтики и абсорбции веществ в кишечнике.
Углеводный обмен Понижение толерантности организма к глюкозе
Вводно-электролитный обмен Ускорение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство, уменьшение объёма плазмы с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды (в больших дозах эстрогены могут вызывать отёки и поэтому с осторожностью должны назначаться при болезнях сердца, почек, при эпилепсии, мигрени).

Как видно,  эффекты и точки приложения  Э. не ограничиваются репродуктивной сферой прекрасной половины человечества, и обладают как весьма положительными и полезными свойствами, так и потенциально  неблагоприятными и отрицательными (табл. 2) Поэтому так важен сугубо  индивидуальный подбор того или  препарата с непременным учётом   имеющихся показаний и противопоказаний, а также  способов применения (внутрь, парентерально,  трансдермально).

Основные  показания к применению эстрогенов достаточно обширны и разнообразны:  первичный гипогонадизм (первичная яичниковая недостаточность), альгодисменорея, патологический климакс (в составе препаратов для  заместительной гормональной терапии (ЗГТ), атрофические изменения слизистой оболочки влагалища и нижних отделов мочевого тракта, обусловленные дефицитом эстрогенов (сенильный кольпит, зуд и крауроз  вульвы,  состояния до и после пластических генитальных операций, гормональный гемостаз при дисфункциональных маточных кровотечениях, нежелательная лактация,  угроза прерывания беременности (по строгим показаниям —  в малых дозах), создание гормонального фона перед родами, внутриутробная гипоксия плода (сигетин), лечение высокорослости у девочек, когда прогнозируемый рост  превышает 183 см (11), в составе препаратов для комбинированной оральной контрацепции (КОК) и др.

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

  1. Природные стероиды  (Estradiol, Estron, Estriol)
  2. Эфиры и коньюгаты природных эстрогенов (Estradiol velerate, Estropipate, Polyestradiol phosphate, Conjugated oestrogens, Oestradiol benzoate, Oestradiol dipropionate)
  3. Синтетические стероиды (Ethynyloestradiol, Mestranol, Quinestrol)
  4. Синтетические вещества нестероидной структуры (Diethylstilbestrol, Dienestrol, Benzestrol, Hexestrol, Methestrol, Methallenestril, Chlorotrianisene).

             Фармакокинетика эстрогенов. Э. быстро и полностью всасываются в кровь через желудочно-кишечный тракт, через кожу, слизистые оболочки, в  крови  циркулируют связанными с гормоносвязывающими  глобулинами и альбуминами.  Метаболизм происходит в печени, метаболиты выводятся с жёлчью в коньюгированном виде, причём выделившиеся коньюгаты Э. подвергаются гидролизу, а сами Э. в кишечнике реабсорбируются в кровь (энтеро-гепатическая циркуляция) и, в конце концов, окончательно переходят в эстрон. Метаболизм в печени после перорального приёма  осуществляется достаточно быстро, поэтому при  необходимости длительного действия преимущество отдают  препаратам для  внутримышечного (масляные растворы) и трансдермального введения.  По  эстрогенной активности наиболее эффективны эстрадиол и этинилэстрадиол, далее  следуют местранол – диэтилстильбестрол – коньюгированные эстрогены – эстропипат – металлэнестрил – хлортрианизен (Бороян Р. Г.. 1999).  Считается, что назначение Э. внутрь более предпочтительно, поскольку после приёма их действие начинается достаточно быстро, а в случае необходимости последнее может быть сравнительно быстро прекращено путём отмены (в отличие от  пролонгированных средств для внутримышечного введения).

Заслуживают  внимания некоторые трансдермальные препараты (гели и пластыри), появившиеся в последнее время, способные обеспечить продолжительное и равномерное воздействие эстрогенов. Трансдермальная доставка  медикаментов в кровоток с последующим получением системного эффекта получила название «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС). По мнению многих авторов, ТТС обеспечивает поддержание стабильной концентрации лекарства в периферическом кровотоке, что в сравнении с парентеральными и пероральными формами, повышает профиль безопасности.

«Primum non nocere!» («Прежде всего не вредить!», лат.) Поэтому  больные, принимающие эстрогены (в том числе и в составе комбинированных препаратов для КОК и ЗГТ), должны быть чётко ориентированы на необходимость безотлагательной консультации врача в случае появления следующих симптомов: сильные боли в грудной клетке, внезапная одышка, кровохарканье, боли в икроножных мышцах, повышение местной температуры, отёк, внезапная головная боль, тошнота, слабость, нарушения сна,   аппетита, зрения, сознания, сильные боли  в животе,  слабость, парестезии, апатия, адинамия, желтуха, увеличение массы тела.

С  целью предотвращения возможных побочных  эффектов Э. их следует назначать в минимально эффективных дозах (не более 30-50 мкг в день) и соблюдать некоторые особые условия. Так, во избежание тромбоэмболических осложнений приём как  «чистых» эстрогенов, так  и   препаратов для  КОК  должен быть прекращён за 4 недели до предполагаемой операции и в течение двух недель после неё, а также  у  больных, находящихся в состоянии  длительной иммобилизации. При нарушениях мозгового и коронарного кровообращения, функции печени и почек Э. могут быть использованы только в случаях крайней необходимости (по  хорошо известному принципу, «если ожидаемая польза превышает потенциальный риск»).

Одной из самых сложных проблем, касающихся клинического применения эстрогенов, является проблема  возможной  их  канцерогенности.   « Incertus animus dimidium sapientiae est» («Сомнение – половина мудрости», лат.)  и,  хотя имеющиеся сведения  отличаются крайней противоречивостью,  большинство клиницистов единодушно признают способность гестагенов не только уменьшать способность Э. стимулировать развитие эндометриальной карциномы, но и значительно уменьшать её частоту в общей популяции. Поэтому подавляющее  большинство препаратов для КОК и ЗГТ содержат гестаген в качестве своеобразного  «антидота» эстрогенов.

Табл. 3

ПРЕПАРАТЫ НАТУРАЛЬНЫХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ ЭСТРОГЕНОВ

   Название препарата         (синонимы)          Форма выпуска,    состав   препарата      Особенности применения
Фолликулин (эстрон, прогинон, фемидин) Масляный раствор   0,05 % и 0,1 % — ампулы  1 мл Для внутримышечного введения
Эстрадиола дипропионат (прогинон DP, овоциклин дипропионат) Масляный раствор 0,1 %   – амп.  1 мл Для внутримышечного введения
           Прогинова Драже, содержащие по 0,002 эстрадиола валерата (в упаковке 21 драже)       Применяется для ЗГТ
          Пресомен Драже, содержащие 1,25 мг натуральных эстрогенов     ———«———
          Гормоплекс Драже, содержащие по 1,25 мг коньюгированных эстрогенов в виде натриевой соли      ———«——-
Этинилэстрадиол (микрофоллин, микрофоллин-форте, эстинил, линорал, эстралин, орадиол и др.) Таблетки по 0.01 и 0, 05 мг  Применяется самостоятельно, а также является составной частью подавляющего числа  КОК
Синэстрол  (циклоэстрол, эстронал, гексестрол, синтекс и др.) Таблетки  по 0,001 (1 мг); масляный раствор 0,1 % и2 % — ампулы по 1 мл  2 % раствор применяется только для лечения больных со злокачественными новообразованиями
Диэтилстильбэстрол (агостильбен, сибарол, стильбетин, синтофоллин, синтоэстрин и др.)  Масляный раствор 3 % — амп.  1 мл ——«———
Димэстрол (эстрастильбен D, диметилэстроген) Масляный раствор 0,6 % – амп. 2 мл (12 мг в ампуле)
            Сигетин Таблетки 0,05 и 0,01; 1 %-ный раствор в ампулах  1 и 2 мл По структуре имеет сходство с синэстролом, но выраженного эстрогенного влияния не оказывает. Усиливает сокращения матки, улучшает маточно-плацентарное кровообращение, в связи с чем применяется для ускорения родов, профилактики и лечения внутриутробной гипоксии плода. Вводится внутривенно (чаще) или внутримышечно, а также назначается внутрь.
          Вагифем  Вагинальные таблетки, содержащие 25 мкг эстрадиола гемигидрата Препарат идентичен эндогенному 17-β эстрадиолу; с помощью аппликатора вводят во влагалище
          Дивигель 1 пакетик геля  для наружного применения содержит 0,5 или 1 мг эстрадиола
         Эстрофем 1 таблетка содержит 2 мг эстрадиола
            Фем 7 1 трансдермальный пластырь  активной площадью 15 смсодержит  1,5 мг эстрадиола гемигидрата Скорость выделения активного вещества составляет  50 мкг в сутки
             Эвиста 1 таблетка содержит 60 мг ралоксифена гидрохлорида Ралоксифен является нестероидным производным бензотиофена — селективного модулятора эстрогеновых рецепторов
          Эстрожель Гель во флаконах по 80 мл и в тюбиках (со шпателем-дозатором), содержащий эстрадиол в дозе 0,6 мг/мл
            Овестин Таблетки, содержащие 1 или 2 мг эстриола; свечи, содержащие 0,5 мг эстриола; крем, содержащий 1 мг/ г эстриола
      Эстрамон 50   и       эстрамон 100 1 трансдермальный пластырь размерами 20 (40) см2 содержит 4 (8) мг эстрадиола, что соответствует выделению суточной дозы, в среднем, 50 (100) мкг.
         Премарин Флаконы, содержащие 25 мг природных коньюгированных эстрогенов (с приложением 5 мл стерильного растворителя); вагинальный крем с аппликатором; таблетки, содержащие  по 0,3 – 0,625 — 0,9 -1,25 — 2,5 мг коньюгированных эстрогенов Вводится по 25 мг внутримышечно или внутривенно при маточных кровотечениях, обусловленных гормональным дисбалансом (при отсутствии органических изменений). Повторно можно ввести через 6-12 час.

Определённый интерес   представляют данные о взаимодействии  Э. с другими лекарственными препаратами (3):

Анальгетики опиоидные Снижается эффект эстрадиола
Анксиолитики Снижается эффект эстрадиола
Антитромботические средства, антагонисты витамина К Усиливается эффект антитромботических средств и антагонистов витамина К
Ингибиторы фибринолиза Усиливается вероятность тромбообразования
Инсулин Непредсказуемое повышение или снижение уровня сахара в крови
Пероральные гипогликемические препараты   ——————«—————-
Препараты для общей анестезии Снижается эффект эстрадиола
Противоэпилептические средства Усиливаются эпилептические припадки
Рифампицин Снижается эффект эстрадиола
Тиреотропные средства Снижается тиреоидный эффект
Фенобарбитал Снижается андрогенный и эстрогенный эффект за счёт ускорения  метаболизма эстрогенов
Никотин Усиливаются побочные эффекты никотина
Глюко-, и минералкортикоиды Повышается токсичность эстрогенов
Препараты, содержащие кальций Ослабляется активность эстрогенов
Антидепрессанты Снижается эффект антидепрессантов
Антихолинэстеразные средства Снижается эффект антихолинэстеразных средств
Барбитураты Ускоряется метаболизм эстрогенов
Фенилбутазон Ускоряется     метаболизм эстрогенов
Алкогольсодержащие препараты и напитки Применять с осторожностью
Психотропные средства Применять с осторожностью

Эстрогены –  натуральные  «старые друзья»  и  синтетические «новые знакомые»,  имеют весьма важное значение и находят широкое применение в акушерско-гинекологической практике. При непременном  учёте всех вышеизложенных нюансов,  они  высокоэффективны и достаточно безопасны.

  Л  И  Т  Е  Р  А  Т  У  Р  А

  1. Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная  гинекология, Медицина, Москва, 1990.
  2. Бороян  Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов, Мед. Инф Агентство, Москва, 1999.
  3. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., ХоменкоВ. Н.  Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии,  Мегаполис, Харьков, 2002.
  4. Зилва Дж. Ф., Пэннел П. Р. (ред.) Клиническая химия  в диагностике и лечении, Медицина, Москва, 1988.
  5. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии, Книга-плюс, Киев, 1998.
  6. Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы // Провизор, 2004, № 17, с. 26-29.
  7. Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде? // Провизор, 2003, октябрь, № 20, с. 42- 46.
  8. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных  контрацептивов // Провизор, 2003, июнь, № 11, с. 16-18.
  9. Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы //  Провизор, 2000, август, № 16,  с. 31-32.
  10. Машковский М. Д. Лекарственные средства, том 2, изд. 13, Торсинг, Харьков,1997.
  11. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П.  Эндокринная гинекология  (клинические очерки), часть 1, Киев, 2003.
  12. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Медицина,   Москва, 1988.
  13. Göretzlehner G., Dässler  C. – G. hormontherapie in der  Gynäkoloqie. – 2. Aufl.- Leipzig: Thieme, 1982.
  14. Gress F., Schretzenmayer A. Therapie  mit Sexualhormonen. – Köln:   Deutscher Arzte-Verlag, 1981.
  15. Kaiser R. Hormonbehandlung in der gynäkologischen Praxis. –  Stuttgart: Thieme, 1978.

1 комментарий »

  1. Автор: Dr. Medvedev, 29 Ноя 2015 в 13:06

     

    http://www.medvedev.ua — все более подробно на этом сайте

 Комментарии RSS · Адрес для трекбека

Оставьте свой комментарий

Вы должны войти, чтобы оставлять комментарии.

 

О проекте

Сайт, созданный фанатами своей любимой профессии - акушерства и гинекологии. Для пациенток, врачей и всех кто интересуется.

Прочее