М. В. МАЙОРОВ, врач акушер – гинеколог высшей категории, член  Национального союза журналистов Украины  (Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)  

 «Sublata causa , tollitur morbus» «Устраните причину, тогда исчезнет и болезнь», Гиппократ, лат.)

В 1923 году    американские учёные  Е. Allen  и   Е. Doisy       выяснили, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно – ответственное за рост и функционирование половых органов (эстрогены), второе – за секреторные изменения в эндометрии и сохранение беременности (гестагены).  Как  оказалось, эстрогены  (Э.), образующиеся из андрогенов, отличаются от них наличием ароматического кольца А и отсутствием метильной группы С-19. Небольшое различие в химической структуре имеет весьма  существенное  значение, определяя половой диморфизм.

В настоящее время из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 эстрогенов, из них основными считаются три: эстрон (Е), 17 β -эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3).  Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируется в яичниках; в основном,  эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов (главным образом, из андростенедиона)

В зависимости от фазы менструального цикла интенсивность образования эстрогенов в женском организме    претерпевает значительные колебания. В  фолликулярной  (начальной) фазе они образуются в фолликулах яичников, после овуляции –  в лютеиновой  (или секреторной)  фазе – в меньших количествах в гранулярных клетках жёлтого тела.

Синтез эстрогенов в фолликулах регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ); его  действие  на яичник опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ), причём,  сами эстрогены высвобождение ФСГ подавляют (так называемый механизм «обратной связи» гипоталамо-гипофизарной системы и периферических структур).

В  аденогипофизе гонадотропины:  ФСГ,  ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ПР (пролактин), циклически освобождаясь в кровь, обуславливают нормальную очерёдность созревания фолликулов в яичнике, овуляции, развития и функционирования жёлтого тела,  следовательно, и нормальную периодичность выработки эстрогенов и прогестинов  (Бороян Р. Г.. 1999).  При повышении уровня гонадотропинов в крови происходит уменьшение секреции соответствующих гипоталамических гормонов (рилизинг-факторов),  приводящее к уменьшению высвобождения гонадотропинов из гипофиза. С повышением содержания в крови концентрации половых гормонов (эстрогенов или гестагенов) не только уменьшается выработка соответствующего гонадотропина, но и стимулируется высвобождение  гонадотропина, участвующего в регуляции синтеза и секреции другого полового гормона.

В период беременности эстрогены (преимущественно,  эстриол)  синтезируются также и в фето-плацентарной системе, причём эстриол высвобождается в материнский кровоток и экскретируется с мочой.  Следовательно,   по результатам определения в динамике количества этого эстрогена в моче беременной женщины    можно, в определённой степени,  судить о состоянии плода.

Различные нарушения в этой сложной, многоуровневой (и до настоящего времени  не до конца изученной!) системе нередко становятся причиной  многих  патологических процессов, предотвратить которые или восстановить нарушенные регулирующие и  функционирующие механизмы можно назначением соответствующих лекарственных препаратов.

Не так давно  появились сведения о роли изменений гормонального гомеостаза в активации иммунной системы (Татарчук Т. Ф. и соавт., 2003). Именно половые стероидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных клеток к реализации иммунного ответа. Прямое воздействие  их на органы и ткани иммунной системы обеспечивается рецепторно — опосредованным путём. В настоящее время (Donald P., McDonnel, 2000)  отчётливо идентифицируются различные рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов      (ER-α, ER-β).  В связи с этим  определённый интерес представляют сведения о преимущественной локализации подвидов эстрогенных рецепторов в различных органах и тканяхЗнание  преимущественного размещения рецепторов в различных тканях особенно важно при выборе препаратов для лечения разнообразных проявлений эстроген-дефицитных состояний.

Эстрогенам присущи многочисленные физиологические функции, в основном, в процессах развития женской репродуктивной системы (табл. 1)

                 Табл. 1                      Физиологическое действие эстрогенов  (цит. по Бороян Р. Г.,1999)

Органы и системы, обмен веществ                    Д Е Й С Т В И Е           
Женская репродуктивная система Стимуляция развития влагалища, матки, фаллопиевых труб и вторичных половых признаков (рост  подмышечных и лобковых волос, обеспечиваемый совместным влиянием эстрогенов и тестостерона, синтезируемого в яичниках), распределение жира в организме по женскому типу (в области бёдер, молочных желез). Обеспечение нормального менструального цикла (пролиферация клеток слизистой влагалища и гиперплазия эндометрия, стимуляция секреции цервикальной слизи, набухание молочных желез), повышение чувствительности матки к окситоцину.
Молочные железы Стимуляция развития
Костная ткань Стимуляция развития скелета, ускорение фазы роста и закрытия эпифизов длинных трубчатых костей в пубертатном возрасте. Уменьшение резорбции костной ткани (антагонизм по отношению к паратиреоидному гормону), предотвращение остеопороза, однако, образование костной ткани или её регенерацию эстрогены не стимулируют.
Кожа Стимуляция пигментации кожи (гиперпигментация кожи, особенно в области сосков молочных желез и околососкового кружка, а также в области гениталий), стимуляция развития хлоазмы
Печень Стимуляция   синтеза α2–глобулинов, ответственных за транспорт тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди. Стимуляция синтеза многих энзимов.
Кровь Повышение свёртываемости крови (с риском тромбообразования!) из-за стимуляции синтеза факторов свёртывания  II,  VII, IX, X, плазминогена и уменьшения количества антитромбина  III в крови; угнетение агрегации тромбоцитов. Уменьшение ХЛПНП и увеличение количества ХЛПВП и триглицеридов в крови.
Кишечник Ослабление перистальтики и абсорбции веществ в кишечнике.
Углеводный обмен Понижение толерантности организма к глюкозе
Вводно-электролитный обмен Ускорение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство, уменьшение объёма плазмы с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды (в больших дозах эстрогены могут вызывать отёки и поэтому с осторожностью должны назначаться при болезнях сердца, почек, при эпилепсии, мигрени).

Эффекты и точки приложения  Э. не ограничиваются репродуктивной сферой прекрасной половины человечества, но  обладают как весьма положительными и полезными свойствами, так и потенциально  неблагоприятными и отрицательными. Посему весьма  важен сугубо  индивидуальный подбор   препаратов  с обязательным  учётом   показаний и противопоказаний, а также  способов применения (внутрь, парентерально,  трансдермально).

  Показания к применению эстрогенов  обширны и разнообразны:  первичный гипогонадизм (первичная яичниковая недостаточность), альгодисменорея, патологический климакс (в составе препаратов для  заместительной гормональной терапии (ЗГТ), атрофические изменения слизистой оболочки влагалища и нижних отделов мочевого тракта, обусловленные дефицитом эстрогенов (сенильный кольпит, зуд и крауроз  вульвы,  состояния  после пластических гинекологических  операций, гормональный гемостаз при дисфункциональных маточных кровотечениях, подавление нежелательной лактации,  угроза прерывания беременности (по строгим показаниям —  в малых дозах), создание гормонального фона перед родами,  лечение внутриутробной гипоксии плода (сигетин), профилактика  высокорослости у девочек, когда прогнозируемый рост  превышает 183 см (11), в составе препаратов для комбинированной оральной контрацепции (КОК) и др.

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

  1. Природные стероиды  (Estradiol, Estron, Estriol)
  2. Эфиры и коньюгаты природных эстрогенов (Estradiol velerate, Estropipate, Polyestradiol phosphate, Conjugated oestrogens, Oestradiol benzoate, Oestradiol dipropionate)
  3. Синтетические стероиды (Ethynyloestradiol, Mestranol, Quinestrol)
  4. Синтетические вещества нестероидной структуры (Diethylstilbestrol, Dienestrol, Benzestrol, Hexestrol, Methestrol, Methallenestril, Chlorotrianisene).

             Фармакокинетика эстрогенов. Э. быстро и полностью всасываются в кровь через желудочно-кишечный тракт, через кожу, слизистые оболочки.  Метаболизм осуществляется  в печени, метаболиты выводятся с жёлчью в коньюгированном виде, причём выделившиеся коньюгаты Э. подвергаются гидролизу, а сами Э. в кишечнике реабсорбируются в кровь (энтеро-гепатическая циркуляция) и, в конце концов, окончательно переходят в эстрон.

Метаболизм в печени после перорального приёма  осуществляется достаточно быстро, поэтому при  необходимости длительного действия преимущество отдают  препаратам для  внутримышечного (масляные растворы) и трансдермального введения.  По  эстрогенной активности наиболее эффективны эстрадиол и этинилэстрадиол, далее  следуют местранол – диэтилстильбестрол – коньюгированные эстрогены – эстропипат – металлэнестрил – хлортрианизен (Бороян Р. Г.. 1999).  Назначение Э. внутрь более предпочтительно, поскольку после приёма их действие начинается достаточно быстро, а в случае необходимости последнее может быть сравнительно быстро прекращено путём отмены (в отличие от  пролонгированных средств для внутримышечного введения).

В последнее время  на фармацевтическом рынке появились  трансдермальные препараты (гели и пластыри),  обеспечивающие  продолжительное и равномерное воздействие эстрогенов. Трансдермальная доставка  медикаментов в кровоток с последующим получением системного эффекта получила название «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС). По мнению многих авторов, ТТС обеспечивает поддержание стабильной концентрации лекарства в периферическом кровотоке, что в сравнении с парентеральными и пероральными формами,  значительно повышает профиль безопасности.

Пациентки, принимающие эстрогены (в том числе и в составе комбинированных препаратов для КОК и ЗГТ), должны быть чётко осведомлены  о  необходимости неотложной  консультации врача в случае появления следующих симптомов: сильные боли в грудной клетке, внезапная одышка, кровохарканье, боли в икроножных мышцах, повышение местной температуры, отёк, внезапная головная боль, тошнота, слабость, нарушения сна,   аппетита, зрения, сознания, сильные боли  в животе,  слабость, парестезии, апатия, адинамия, желтуха, увеличение массы тела.

Дабы  предотвратить  возможные побочны  эффекты Э.,  их следует назначать в минимально эффективных дозах (не более 30 — 50 мкг в день) и соблюдать некоторые особые условия. Так, во избежание тромбоэмболических осложнений приём как  «чистых» эстрогенов, так  и   препаратов для  КОК,   должен быть прекращён за 4 недели до предполагаемой операции и в течение двух недель после неё, а также  у  больных, находящихся в состоянии  длительной иммобилизации. При нарушениях мозгового и коронарного кровообращения, функции печени и почек Э. могут быть использованы только в случаях крайней необходимости (по  хорошо известному принципу, «если ожидаемая польза превышает потенциальный риск»).

Воистину, одной из самых сложных проблем  клинического применения эстрогенов остаётся  их   возможная    канцерогенность.   «Incertus animus dimidium sapientiae est» («Сомнение —  половина мудрости», лат.)  и,  хотя имеющиеся сведения  отличаются крайней противоречивостью,  большинство клиницистов единодушно признают способность гестагенов не только уменьшать способность эстрогенов  стимулировать развитие эндометриальной карциномы, но и значительно уменьшать её частоту в общей популяции. Именно поэтому подавляющее  большинство препаратов для КОК и ЗГТ содержат гестаген в качестве своеобразного  «антидота» эстрогенов.

Эстрогены  находят широкое применение в акушерско-гинекологической практике и,   при непременном  учёте всех вышеизложенных нюансов,    эффективны и достаточно безопасны.

Определенное значение в медицинской практике имеют   антиэстрогены. Препараты этой группы  специфически связываются с эстрогензависимыми рецепторами в гипоталамусе и яичниках. Существует четыре категории антиэстрогенов: нестероидные антагонисты, стероидные антиароматазные  средства, синтетические антиароматазные средства и  природные блокаторы ароматаз.

Нестероидные антагонисты эстрогенов (тамоксифен, нолвадекс, зитазониум, торемифен, фарестон и  др.)  были открыты в 1980 году   и первоначально применялись  в качестве противоопухолевых  средств при эстроген – зависимых опухолях (рак молочной железы и эндометрия).   По структуре  они  имеют элементы  сходства с хлортрианизеном и кломифен-цитратом.  Механизм   действия   объясняют, в основном, способностью конкурентно связываться с эстрогенными рецепторами в органах-мишенях и, таким образом, препятствовать образованию эстроген — рецепторного комплекса с эндогенным  агонистом — лигандом — 17β-эстрадиолом. В результате блокирования эстрогенных рецепторов  по механизму обратной связи (отсутствие воздействия эстрогенов на гипофиз – сигнал о недостаточности эстрогенов) стимулируется секреция  гонадотропных гормонов  (пролактина, ФСГ и ЛГ) и, как следствие этого, стимулируется функция яичников и, соответственно,  индуцируется овуляция. Однако, стимуляция овуляции кломифен-цитратом и его аналогами (кломид, клостилбегит, серофен), широко применяемая в практической гинекологии,   проявляется только  при применении в небольших дозах; большие —  могут вызвать угнетение секреции гонадотропинов (2).

Кломифен — цитрат является антиэстрогенным препаратом (по механизму действия — на уровне эстрогенных  рецепторов), тогда как по вызываемым им конечным эффектам  может быть отнесён к стимуляторам секреции гонадотропинов, функции яичников и, следовательно, к стимуляторам синтеза эстрогенов. Установлено,  что при недостаточном содержании эстрогенов в крови, кломифен — цитрат повышает синтез эстрогенов, однако, при высоком их уровне в крови синтез эстрогенов под влиянием препарата уменьшается. На уровне гипоталамуса и, возможно, гипофиза, происходит нейтрализация действия отрицательной обратной связи, реализуемой через циркулирующие в кровяном русле эстрогены, вызывая  повышение содержания ФСГ и ЛГ в плазме крови.

Ежедневный приём в течение 5 суток приводит к повышению содержания ФСГ до уровня, сравнимого с наблюдающимся во время ранней фолликулиновой фазы нормального менструального цикла, и может вызвать рост фолликула. В дальнейшем требуется, чтобы продуцируемый созревающим фолликулом эстрадиол инициировал возникновении ЛГ-волны, необходимой для овуляции (12).

Андрогенная и гестагенная активность у кломифен-цитрата  и его аналогов  не отмечается, при приёме  внутрь препарат быстро и полностью всасывается в кровь, метаболизируется  в печени, экскретируется с жёлчью, подвергаясь энтерогепатической рециркуляции и имеет достаточно большой период полувыведения (Т ½ — 5 -7 дней).

Показаниями к назначению является: индукция овуляции у женщин   с ановуляторным циклом и связанное с этим бесплодие, дисфункциональные меноррагии, дисгонадотропные формы аменореи, галакторея (при исключении её опухолевого (аденома гипофиза) генеза), синдром поликистозных яичников, а также андрогенная недостаточность и олигоспермия у мужчин (задержка полового и физического развития).

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, рвота, депрессия, повышенная возбудимость, бессонница, увеличение массы тела, вазомоторные симптомы, «приливы», диарея, преходящие нарушения зрения, более редко – выпадение волос, аллергические дерматиты, боли в области молочных желез, дисменорея, полиурия и учащённое мочеиспускание, тромбоэмболические осложнения. Приём  индукторов (стимуляторов)  овуляции   достаточно реально     повышает вероятность    многоплодной     беременности

(наблюдается  в 7,9 %  всех случаев индуцированных беременностей).

Особое внимание следует уделять возможности развития  гиперстимуляции яичников, что чаще наблюдается  у пациенток с ПКЯ. Клинически она проявляется  увеличением размеров яичников, болями в низу живота, метеоризмом, меноррагией, повышением концентрации эстрогенов в крови. При отсутствии адекватного врачебного контроля,   гиперстимуляция   чревата разрывом  яичника, что может потребовать даже оперативного вмешательства. Для профилактики подобных осложнений  необходимо при назначении каждого  последующего курса  лечения выяснять степень эффективности предшествовавшего. В частности, наступление овуляции подтверждается  наличием двухфазной базальной температуры, средним циклическим увеличением содержания ЛГ и прогестерона в крови. В тех случаях, когда овуляция произошла, но беременность не наступила, необходимо повторить курс лечения в тех же дозах, что и во время предыдущего курса. Возможен приём  в сочетании с другими препаратами гонадотропных гормонов.

Чтобы исключить остаточное увеличение яичников и тенденцию к гиперстимуляции,  настоятельно  необходимо перед каждым последующим циклом лечения  непременно производить их пальпаторное или ультразвуковое исследование. Если кломифен-цитрат  по небрежности назначают в ранние сроки беременности, то возможна аномалия развития половых органов у плода, как при приёме диэтилстильбэстрола (12).

При отсутствии  лечебного эффекта после трёх курсов лечения дальнейшее применение препарата (в виде трёх пятидневных курсов – с 1-го по 5-й день менструального цикла по 50 – 100 мг/день)  допустимо  только  через  3 месяца. Если  и в этом случае  эффект отсутствует,  дальнейшее применение бесполезно.  Однако некоторые авторы  с удовлетворительными результатами используют более  длительное применение  и более высокие дозы (до 200-250 мг/день).

Препараты группы антиэстрогенов  противопоказаны при беременности, доброкачественных новообразованиях различной локализации, органических заболеваниях ЦНС, болезнях печени и почек с нарушением их функции, склонности к тромбозам, маточных кровотечениях неясной этиологии.

Успешное применение в  практической гинекологии эстрогенов и их антагонистов – антиэстрогенов,    возможно только  при безусловном выполнении  рекомендации  наших древних предшественников: «Quod quisquis novit in hoc se exerceat» («Пусть каждый занимается тем, в чём он разбирается», лат.).

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

 Л  И  Т  Е  Р  А  Т  У  Р  А

  1. Бодяжина  В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная  гинекология, Медицина, Москва, 1990, 544  с.
  2. Бороян  Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов, МИА,  Москва, 1999.
  3. Зилва Дж. Ф., Пэннел П. Р. (ред.) Клиническая химия  в диагностике и лечении, пер. с англ.,  Медицина,  Москва, 1988, 528 с.
  4. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии, Книга-плюс, Киев, 1998153  с.
  5. Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы // Провизор, 2004, № 17, с. 26-29.
  6. Майоров М. В. Эстрогены – старые приятели и новые знакомые // Провизор, 2005, № 5, с. 27 – 30.
  7. Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде?   // Провизор, 2003, октябрь, № 20, с. 42- 46.
  8. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных  контрацептивов // Провизор, 2003,  июнь, № 11, с. 16-18.
  9. Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы //  Провизор, 2000, август, № 16,  с. 31-32.
  10. Машковский М. Д. Лекарственные средства, том 2, изд. 13, Торсинг, Харьков, 1997, 592 с.    
  11. Пауэрстейн К. Дж. (ред.) Гинекологические нарушения. Дифференциальная  диагностика и терапия, пер. с англ., Медицина, Москва. 19085.  592 с.
  12. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П.  Эндокринная гинекология  (клинические очерки), часть 1, Киев, 2003, 303 с.
  13. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Медицина,   Москва, 1988, 416 с..
  14. Göretzlehner G., Dässler  C. – G. Нormontherapie in der  Gynäkoloqie. – 2. Aufl.- Leipzig: Thieme, 1982.
  15. Gress F., Schretzenmayer A. Therapie  mit Sexualhormonen. – Köln:   Deutscher Arzte- Verlag, 1981.
  16. Kaiser R. Hormonbehandlung in der gynäkologischen Praxis. –  Stuttgart: Thieme, 1978.

1 комментарий »

  1. Автор: Dr. Medvedev, 29 Ноя 2015 в 13:04

     

    http://www.medvedev.ua — все более подробно на этом сайте

 Комментарии RSS · Адрес для трекбека

Оставьте свой комментарий

Вы должны войти, чтобы оставлять комментарии.

 

О проекте

Сайт, созданный фанатами своей любимой профессии - акушерства и гинекологии. Для пациенток, врачей и всех кто интересуется.

Прочее