Менструальный цикл

Очень наглядная и емкая схема оварио-менструального цикла.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Механизм нейрогуморальной регуляции

На рисунке представлен механизм нейрогуморальной регуляции. Например, такое происходит при выбросе гонадотропин рилизинг-гормонов.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Как вам хорошо известно, дорогие коллеги, эндокринная регуляция и все механизмы прямой и обратной связи оказались лишь верхушкой айсберга. В последние годы мы все больше узнаем о существовании паракринной и аутокринной регуляции, которая гораздо более сложная для понимания и практически недоступная для диагностики.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Уникальный рисунок, отображающий количество яйцеклеток и уровней основных гормонов, начиная с периода онтигенеза и заканчивая половой зрелостью женщины.

Анимация процесса овуляции

Великолепная анимация с пояснением на английском языке, демонстрирующая созревание фолликула, овуляцию и транспорт яйцеклетки в полость матки.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/ Еще… »

Уникальное видео, демонстрирующее процесс овуляции в живую.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/ Еще… »

М. В. МАЙОРОВ, врач акушер – гинеколог высшей категории, член  Национального союза журналистов Украины  (Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)  

 «Sublata causa , tollitur morbus» «Устраните причину, тогда исчезнет и болезнь», Гиппократ, лат.)

В 1923 году    американские учёные  Е. Allen  и   Е. Doisy       выяснили, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно – ответственное за рост и функционирование половых органов (эстрогены), второе – за секреторные изменения в эндометрии и сохранение беременности (гестагены).  Как  оказалось, эстрогены  (Э.), образующиеся из андрогенов, отличаются от них наличием ароматического кольца А и отсутствием метильной группы С-19. Небольшое различие в химической структуре имеет весьма  существенное  значение, определяя половой диморфизм.

В настоящее время из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 эстрогенов, из них основными считаются три: эстрон (Е), 17 β -эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3).  Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируется в яичниках; в основном,  эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов (главным образом, из андростенедиона)

В зависимости от фазы менструального цикла интенсивность образования эстрогенов в женском организме    претерпевает значительные колебания. В  фолликулярной  (начальной) фазе они образуются в фолликулах яичников, после овуляции –  в лютеиновой  (или секреторной)  фазе – в меньших количествах в гранулярных клетках жёлтого тела.

Синтез эстрогенов в фолликулах регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ); его  действие  на яичник опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ), причём,  сами эстрогены высвобождение ФСГ подавляют (так называемый механизм «обратной связи» гипоталамо-гипофизарной системы и периферических структур).

В  аденогипофизе гонадотропины:  ФСГ,  ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ПР (пролактин), циклически освобождаясь в кровь, обуславливают нормальную очерёдность созревания фолликулов в яичнике, овуляции, развития и функционирования жёлтого тела,  следовательно, и нормальную периодичность выработки эстрогенов и прогестинов  (Бороян Р. Г.. 1999).  При повышении уровня гонадотропинов в крови происходит уменьшение секреции соответствующих гипоталамических гормонов (рилизинг-факторов),  приводящее к уменьшению высвобождения гонадотропинов из гипофиза. С повышением содержания в крови концентрации половых гормонов (эстрогенов или гестагенов) не только уменьшается выработка соответствующего гонадотропина, но и стимулируется высвобождение  гонадотропина, участвующего в регуляции синтеза и секреции другого полового гормона.

В период беременности эстрогены (преимущественно,  эстриол)  синтезируются также и в фето-плацентарной системе, причём эстриол высвобождается в материнский кровоток и экскретируется с мочой.  Следовательно,   по результатам определения в динамике количества этого эстрогена в моче беременной женщины    можно, в определённой степени,  судить о состоянии плода.

Различные нарушения в этой сложной, многоуровневой (и до настоящего времени  не до конца изученной!) системе нередко становятся причиной  многих  патологических процессов, предотвратить которые или восстановить нарушенные регулирующие и  функционирующие механизмы можно назначением соответствующих лекарственных препаратов.

Не так давно  появились сведения о роли изменений гормонального гомеостаза в активации иммунной системы (Татарчук Т. Ф. и соавт., 2003). Именно половые стероидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных клеток к реализации иммунного ответа. Прямое воздействие  их на органы и ткани иммунной системы обеспечивается рецепторно — опосредованным путём. В настоящее время (Donald P., McDonnel, 2000)  отчётливо идентифицируются различные рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов      (ER-α, ER-β).  В связи с этим  определённый интерес представляют сведения о преимущественной локализации подвидов эстрогенных рецепторов в различных органах и тканяхЗнание  преимущественного размещения рецепторов в различных тканях особенно важно при выборе препаратов для лечения разнообразных проявлений эстроген-дефицитных состояний.

Эстрогенам присущи многочисленные физиологические функции, в основном, в процессах развития женской репродуктивной системы (табл. 1)

                 Табл. 1                      Физиологическое действие эстрогенов  (цит. по Бороян Р. Г.,1999)

Органы и системы, обмен веществ                    Д Е Й С Т В И Е           
Женская репродуктивная система Стимуляция развития влагалища, матки, фаллопиевых труб и вторичных половых признаков (рост  подмышечных и лобковых волос, обеспечиваемый совместным влиянием эстрогенов и тестостерона, синтезируемого в яичниках), распределение жира в организме по женскому типу (в области бёдер, молочных желез). Обеспечение нормального менструального цикла (пролиферация клеток слизистой влагалища и гиперплазия эндометрия, стимуляция секреции цервикальной слизи, набухание молочных желез), повышение чувствительности матки к окситоцину.
Молочные железы Стимуляция развития
Костная ткань Стимуляция развития скелета, ускорение фазы роста и закрытия эпифизов длинных трубчатых костей в пубертатном возрасте. Уменьшение резорбции костной ткани (антагонизм по отношению к паратиреоидному гормону), предотвращение остеопороза, однако, образование костной ткани или её регенерацию эстрогены не стимулируют.
Кожа Стимуляция пигментации кожи (гиперпигментация кожи, особенно в области сосков молочных желез и околососкового кружка, а также в области гениталий), стимуляция развития хлоазмы
Печень Стимуляция   синтеза α2–глобулинов, ответственных за транспорт тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди. Стимуляция синтеза многих энзимов.
Кровь Повышение свёртываемости крови (с риском тромбообразования!) из-за стимуляции синтеза факторов свёртывания  II,  VII, IX, X, плазминогена и уменьшения количества антитромбина  III в крови; угнетение агрегации тромбоцитов. Уменьшение ХЛПНП и увеличение количества ХЛПВП и триглицеридов в крови.
Кишечник Ослабление перистальтики и абсорбции веществ в кишечнике.
Углеводный обмен Понижение толерантности организма к глюкозе
Вводно-электролитный обмен Ускорение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство, уменьшение объёма плазмы с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды (в больших дозах эстрогены могут вызывать отёки и поэтому с осторожностью должны назначаться при болезнях сердца, почек, при эпилепсии, мигрени).

Эффекты и точки приложения  Э. не ограничиваются репродуктивной сферой прекрасной половины человечества, но  обладают как весьма положительными и полезными свойствами, так и потенциально  неблагоприятными и отрицательными. Посему весьма  важен сугубо  индивидуальный подбор   препаратов  с обязательным  учётом   показаний и противопоказаний, а также  способов применения (внутрь, парентерально,  трансдермально).

  Показания к применению эстрогенов  обширны и разнообразны:  первичный гипогонадизм (первичная яичниковая недостаточность), альгодисменорея, патологический климакс (в составе препаратов для  заместительной гормональной терапии (ЗГТ), атрофические изменения слизистой оболочки влагалища и нижних отделов мочевого тракта, обусловленные дефицитом эстрогенов (сенильный кольпит, зуд и крауроз  вульвы,  состояния  после пластических гинекологических  операций, гормональный гемостаз при дисфункциональных маточных кровотечениях, подавление нежелательной лактации,  угроза прерывания беременности (по строгим показаниям —  в малых дозах), создание гормонального фона перед родами,  лечение внутриутробной гипоксии плода (сигетин), профилактика  высокорослости у девочек, когда прогнозируемый рост  превышает 183 см (11), в составе препаратов для комбинированной оральной контрацепции (КОК) и др.

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

  1. Природные стероиды  (Estradiol, Estron, Estriol)
  2. Эфиры и коньюгаты природных эстрогенов (Estradiol velerate, Estropipate, Polyestradiol phosphate, Conjugated oestrogens, Oestradiol benzoate, Oestradiol dipropionate)
  3. Синтетические стероиды (Ethynyloestradiol, Mestranol, Quinestrol)
  4. Синтетические вещества нестероидной структуры (Diethylstilbestrol, Dienestrol, Benzestrol, Hexestrol, Methestrol, Methallenestril, Chlorotrianisene).

             Фармакокинетика эстрогенов. Э. быстро и полностью всасываются в кровь через желудочно-кишечный тракт, через кожу, слизистые оболочки.  Метаболизм осуществляется  в печени, метаболиты выводятся с жёлчью в коньюгированном виде, причём выделившиеся коньюгаты Э. подвергаются гидролизу, а сами Э. в кишечнике реабсорбируются в кровь (энтеро-гепатическая циркуляция) и, в конце концов, окончательно переходят в эстрон.

Метаболизм в печени после перорального приёма  осуществляется достаточно быстро, поэтому при  необходимости длительного действия преимущество отдают  препаратам для  внутримышечного (масляные растворы) и трансдермального введения.  По  эстрогенной активности наиболее эффективны эстрадиол и этинилэстрадиол, далее  следуют местранол – диэтилстильбестрол – коньюгированные эстрогены – эстропипат – металлэнестрил – хлортрианизен (Бороян Р. Г.. 1999).  Назначение Э. внутрь более предпочтительно, поскольку после приёма их действие начинается достаточно быстро, а в случае необходимости последнее может быть сравнительно быстро прекращено путём отмены (в отличие от  пролонгированных средств для внутримышечного введения).

В последнее время  на фармацевтическом рынке появились  трансдермальные препараты (гели и пластыри),  обеспечивающие  продолжительное и равномерное воздействие эстрогенов. Трансдермальная доставка  медикаментов в кровоток с последующим получением системного эффекта получила название «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС). По мнению многих авторов, ТТС обеспечивает поддержание стабильной концентрации лекарства в периферическом кровотоке, что в сравнении с парентеральными и пероральными формами,  значительно повышает профиль безопасности.

Пациентки, принимающие эстрогены (в том числе и в составе комбинированных препаратов для КОК и ЗГТ), должны быть чётко осведомлены  о  необходимости неотложной  консультации врача в случае появления следующих симптомов: сильные боли в грудной клетке, внезапная одышка, кровохарканье, боли в икроножных мышцах, повышение местной температуры, отёк, внезапная головная боль, тошнота, слабость, нарушения сна,   аппетита, зрения, сознания, сильные боли  в животе,  слабость, парестезии, апатия, адинамия, желтуха, увеличение массы тела.

Дабы  предотвратить  возможные побочны  эффекты Э.,  их следует назначать в минимально эффективных дозах (не более 30 — 50 мкг в день) и соблюдать некоторые особые условия. Так, во избежание тромбоэмболических осложнений приём как  «чистых» эстрогенов, так  и   препаратов для  КОК,   должен быть прекращён за 4 недели до предполагаемой операции и в течение двух недель после неё, а также  у  больных, находящихся в состоянии  длительной иммобилизации. При нарушениях мозгового и коронарного кровообращения, функции печени и почек Э. могут быть использованы только в случаях крайней необходимости (по  хорошо известному принципу, «если ожидаемая польза превышает потенциальный риск»).

Воистину, одной из самых сложных проблем  клинического применения эстрогенов остаётся  их   возможная    канцерогенность.   «Incertus animus dimidium sapientiae est» («Сомнение —  половина мудрости», лат.)  и,  хотя имеющиеся сведения  отличаются крайней противоречивостью,  большинство клиницистов единодушно признают способность гестагенов не только уменьшать способность эстрогенов  стимулировать развитие эндометриальной карциномы, но и значительно уменьшать её частоту в общей популяции. Именно поэтому подавляющее  большинство препаратов для КОК и ЗГТ содержат гестаген в качестве своеобразного  «антидота» эстрогенов.

Эстрогены  находят широкое применение в акушерско-гинекологической практике и,   при непременном  учёте всех вышеизложенных нюансов,    эффективны и достаточно безопасны.

Определенное значение в медицинской практике имеют   антиэстрогены. Препараты этой группы  специфически связываются с эстрогензависимыми рецепторами в гипоталамусе и яичниках. Существует четыре категории антиэстрогенов: нестероидные антагонисты, стероидные антиароматазные  средства, синтетические антиароматазные средства и  природные блокаторы ароматаз.

Нестероидные антагонисты эстрогенов (тамоксифен, нолвадекс, зитазониум, торемифен, фарестон и  др.)  были открыты в 1980 году   и первоначально применялись  в качестве противоопухолевых  средств при эстроген – зависимых опухолях (рак молочной железы и эндометрия).   По структуре  они  имеют элементы  сходства с хлортрианизеном и кломифен-цитратом.  Механизм   действия   объясняют, в основном, способностью конкурентно связываться с эстрогенными рецепторами в органах-мишенях и, таким образом, препятствовать образованию эстроген — рецепторного комплекса с эндогенным  агонистом — лигандом — 17β-эстрадиолом. В результате блокирования эстрогенных рецепторов  по механизму обратной связи (отсутствие воздействия эстрогенов на гипофиз – сигнал о недостаточности эстрогенов) стимулируется секреция  гонадотропных гормонов  (пролактина, ФСГ и ЛГ) и, как следствие этого, стимулируется функция яичников и, соответственно,  индуцируется овуляция. Однако, стимуляция овуляции кломифен-цитратом и его аналогами (кломид, клостилбегит, серофен), широко применяемая в практической гинекологии,   проявляется только  при применении в небольших дозах; большие —  могут вызвать угнетение секреции гонадотропинов (2).

Кломифен — цитрат является антиэстрогенным препаратом (по механизму действия — на уровне эстрогенных  рецепторов), тогда как по вызываемым им конечным эффектам  может быть отнесён к стимуляторам секреции гонадотропинов, функции яичников и, следовательно, к стимуляторам синтеза эстрогенов. Установлено,  что при недостаточном содержании эстрогенов в крови, кломифен — цитрат повышает синтез эстрогенов, однако, при высоком их уровне в крови синтез эстрогенов под влиянием препарата уменьшается. На уровне гипоталамуса и, возможно, гипофиза, происходит нейтрализация действия отрицательной обратной связи, реализуемой через циркулирующие в кровяном русле эстрогены, вызывая  повышение содержания ФСГ и ЛГ в плазме крови.

Ежедневный приём в течение 5 суток приводит к повышению содержания ФСГ до уровня, сравнимого с наблюдающимся во время ранней фолликулиновой фазы нормального менструального цикла, и может вызвать рост фолликула. В дальнейшем требуется, чтобы продуцируемый созревающим фолликулом эстрадиол инициировал возникновении ЛГ-волны, необходимой для овуляции (12).

Андрогенная и гестагенная активность у кломифен-цитрата  и его аналогов  не отмечается, при приёме  внутрь препарат быстро и полностью всасывается в кровь, метаболизируется  в печени, экскретируется с жёлчью, подвергаясь энтерогепатической рециркуляции и имеет достаточно большой период полувыведения (Т ½ — 5 -7 дней).

Показаниями к назначению является: индукция овуляции у женщин   с ановуляторным циклом и связанное с этим бесплодие, дисфункциональные меноррагии, дисгонадотропные формы аменореи, галакторея (при исключении её опухолевого (аденома гипофиза) генеза), синдром поликистозных яичников, а также андрогенная недостаточность и олигоспермия у мужчин (задержка полового и физического развития).

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, рвота, депрессия, повышенная возбудимость, бессонница, увеличение массы тела, вазомоторные симптомы, «приливы», диарея, преходящие нарушения зрения, более редко – выпадение волос, аллергические дерматиты, боли в области молочных желез, дисменорея, полиурия и учащённое мочеиспускание, тромбоэмболические осложнения. Приём  индукторов (стимуляторов)  овуляции   достаточно реально     повышает вероятность    многоплодной     беременности

(наблюдается  в 7,9 %  всех случаев индуцированных беременностей).

Особое внимание следует уделять возможности развития  гиперстимуляции яичников, что чаще наблюдается  у пациенток с ПКЯ. Клинически она проявляется  увеличением размеров яичников, болями в низу живота, метеоризмом, меноррагией, повышением концентрации эстрогенов в крови. При отсутствии адекватного врачебного контроля,   гиперстимуляция   чревата разрывом  яичника, что может потребовать даже оперативного вмешательства. Для профилактики подобных осложнений  необходимо при назначении каждого  последующего курса  лечения выяснять степень эффективности предшествовавшего. В частности, наступление овуляции подтверждается  наличием двухфазной базальной температуры, средним циклическим увеличением содержания ЛГ и прогестерона в крови. В тех случаях, когда овуляция произошла, но беременность не наступила, необходимо повторить курс лечения в тех же дозах, что и во время предыдущего курса. Возможен приём  в сочетании с другими препаратами гонадотропных гормонов.

Чтобы исключить остаточное увеличение яичников и тенденцию к гиперстимуляции,  настоятельно  необходимо перед каждым последующим циклом лечения  непременно производить их пальпаторное или ультразвуковое исследование. Если кломифен-цитрат  по небрежности назначают в ранние сроки беременности, то возможна аномалия развития половых органов у плода, как при приёме диэтилстильбэстрола (12).

При отсутствии  лечебного эффекта после трёх курсов лечения дальнейшее применение препарата (в виде трёх пятидневных курсов – с 1-го по 5-й день менструального цикла по 50 – 100 мг/день)  допустимо  только  через  3 месяца. Если  и в этом случае  эффект отсутствует,  дальнейшее применение бесполезно.  Однако некоторые авторы  с удовлетворительными результатами используют более  длительное применение  и более высокие дозы (до 200-250 мг/день).

Препараты группы антиэстрогенов  противопоказаны при беременности, доброкачественных новообразованиях различной локализации, органических заболеваниях ЦНС, болезнях печени и почек с нарушением их функции, склонности к тромбозам, маточных кровотечениях неясной этиологии.

Успешное применение в  практической гинекологии эстрогенов и их антагонистов – антиэстрогенов,    возможно только  при безусловном выполнении  рекомендации  наших древних предшественников: «Quod quisquis novit in hoc se exerceat» («Пусть каждый занимается тем, в чём он разбирается», лат.).

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

 Л  И  Т  Е  Р  А  Т  У  Р  А

  1. Бодяжина  В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная  гинекология, Медицина, Москва, 1990, 544  с.
  2. Бороян  Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов, МИА,  Москва, 1999.
  3. Зилва Дж. Ф., Пэннел П. Р. (ред.) Клиническая химия  в диагностике и лечении, пер. с англ.,  Медицина,  Москва, 1988, 528 с.
  4. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии, Книга-плюс, Киев, 1998153  с.
  5. Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы // Провизор, 2004, № 17, с. 26-29.
  6. Майоров М. В. Эстрогены – старые приятели и новые знакомые // Провизор, 2005, № 5, с. 27 – 30.
  7. Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде?   // Провизор, 2003, октябрь, № 20, с. 42- 46.
  8. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных  контрацептивов // Провизор, 2003,  июнь, № 11, с. 16-18.
  9. Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы //  Провизор, 2000, август, № 16,  с. 31-32.
  10. Машковский М. Д. Лекарственные средства, том 2, изд. 13, Торсинг, Харьков, 1997, 592 с.    
  11. Пауэрстейн К. Дж. (ред.) Гинекологические нарушения. Дифференциальная  диагностика и терапия, пер. с англ., Медицина, Москва. 19085.  592 с.
  12. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П.  Эндокринная гинекология  (клинические очерки), часть 1, Киев, 2003, 303 с.
  13. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Медицина,   Москва, 1988, 416 с..
  14. Göretzlehner G., Dässler  C. – G. Нormontherapie in der  Gynäkoloqie. – 2. Aufl.- Leipzig: Thieme, 1982.
  15. Gress F., Schretzenmayer A. Therapie  mit Sexualhormonen. – Köln:   Deutscher Arzte- Verlag, 1981.
  16. Kaiser R. Hormonbehandlung in der gynäkologischen Praxis. –  Stuttgart: Thieme, 1978.

     Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/ fotomayorov

М. В. МАЙОРОВ, врач акушер – гинеколог высшей категории  (Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова) 

Достаточно давно   американские учёные  Е. Allen  и   Е. Doisy (1923)   заложили  основания для современного представления об овариальных стероидах. Они  выяснили, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно – ответственное за рост и функционирование половых органов (эстрогены), второе – за секреторные изменения в эндометрии и сохранение беременности (гестагены). Когда в 1929 году коллега-гинеколог Цондек обнаружил в моче жеребых (т. е. беременных) кобыл большое количество эстрогенов, это послужило основой для выяснения их химической структуры. Как  выяснилось, эстрогены  (Э.), образующиеся из андрогенов, отличаются от них наличием ароматического кольца А и отсутствием метильной группы С-19. Это небольшое различие в химической структуре имеет весьма  существенное  значение, определяя половой диморфизм.

Из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 эстрогенов, из них основными считаются три: эстрон (Е), 17 β -эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3).  Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируется в яичниках; в основном,  эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов (главным образом, из андростенедиона).

Интенсивность образования эстрогенов в женском организме    претерпевает значительные колебания в зависимости от фазы менструального цикла. В  фолликулярной  (начальной) фазе они образуются в фолликулах яичников, после овуляции – в лютеиновой  (или секреторной)  фазе – в меньших количествах в гранулярных клетках жёлтого тела.

Синтез эстрогенов в фолликулах регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), действие которого на яичник опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ), причём сами эстрогены высвобождение ФСГ подавляют. Реализуется так называемый механизм «обратной связи» гипоталамо-гипофизарной системы и периферических структур.

Известно, что  в аденогипофизе гонадотропины – ФСГ,  ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ПР (пролактин), циклически освобождаясь в кровь, обуславливают нормальную очерёдность созревания фолликулов в яичнике, овуляции, развития и функционирования жёлтого тела,  следовательно, и нормальную периодичность выработки эстрогенов и прогестинов  (Бороян Р. Г.. 1999).  При повышении уровня гонадотропинов в крови происходит уменьшение секреции соответствующих гипоталамических гормонов (рилизинг-факторов), что приводит к уменьшению высвобождения гонадотропинов из гипофиза. С повышением содержания в крови концентрации половых гормонов (эстрогенов или гестагенов) не только уменьшается выработка соответствующего гонадотропина, но и стимулируется высвобождение  гонадотропина, участвующего в регуляции синтеза и секреции другого полового гормона. В период беременности эстрогены (преимущественно эстриол)  синтезируются также в фето-плацентарной системе, причём эстриол высвобождается в материнский кровоток и экскретируется с мочой. Поэтому по результатам определения количества этого эстрогена в моче беременной женщины  (в динамике)  можно судить о состоянии плода.

Нарушения в этой сложной, многоуровневой (и не до конца изученной!) системе нередко становятся причиной различных патологических процессов, предотвратить которые или восстановить нарушенные регулирующие и непосредственно функционирующие механизмы можно назначением соответствующих лекарственных препаратов.

В последние годы появились сведения о роли изменений гормонального гомеостаза в активации иммунной системы (Татарчук Т. Ф. и соавт., 2003). Именно половые стероидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных клеток к реализации иммунного ответа. Прямое воздействие  их на органы и ткани иммунной системы обеспечивается рецепторно-опосредованным путём. В настоящее время (Donald P., McDonnel, 2000)  отчётливо идентифицируются различные рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов      (ER-α, ER-β).  В связи с этим  определённый интерес представляют сведения о преимущественной локализации подвидов эстрогенных рецепторов в различных органах и тканях (табл.1).  Знание  преимущественного размещения рецепторов в различных тканях особенно важно при выборе препаратов для лечения разнообразных проявлений эстроген-дефицитных состояний.

Таблица 1

                      Экспрессия   эстрогенных    рецепторов α   и  β   в  различных органах и системах (Татарчук Т. Ф., 2003)

 

                              Эстрогенные  рецепторы  α 
Вентромедиальные и аркуатные ядра гипоталамусаГипофизПечень

Почки

Надпочечники

Костный мозг

Макрофаги

СD8 -T-лимфоциты (супрессоры)

В-лимфоциты

                       Эстрогенные рецепторы β
Супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамусаКора головного мозгаМозжечок

Лёгкие

Кишечник

Мочевой пузырь

Лимфоидная ткань

Жировая ткань

                    Эстрогенные рецепторы α β
ЯичникиМатка (больше  α)Тимус (больше β)

Молочные железы (больше α )

Кости (больше  β) – в остеобластах α, в трабекулярной кости больше β, в кортикальной – больше α

 

Эстрогенам присущи многочисленные физиологические функции, в основном, в процессах развития женской репродуктивной системы (табл. 2)

                                                                                                                                 Табл. 2

                     Физиологическое действие эстрогенов  (цит. по Бороян Р. Г.,1999)

Органы и системы, обмен веществ                     Д Е Й С Т В И Е           
Женская репродуктивная система Стимуляция развития влагалища, матки, фаллопиевых труб и вторичных половых признаков (рост  подмышечных и лобковых волос, обеспечиваемый совместным влиянием эстрогенов и тестостерона, синтезируемого в яичниках), распределение жира в организме по женскому типу (в области бёдер, молочных желез). Обеспечение нормального менструального цикла (пролиферация клеток слизистой влагалища и гиперплазия эндометрия, стимуляция секреции цервикальной слизи, набухание молочных желез), повышение чувствительности матки к окситоцину.
Молочные железы Стимуляция развития
Костная ткань Стимуляция развития скелета, ускорение фазы роста и закрытия эпифизов длинных трубчатых костей в пубертатном возрасте. Уменьшение резорбции костной ткани (антагонизм по отношению к паратиреоидному гормону), предотвращение остеопороза, однако, образование костной ткани или её регенерацию эстрогены не стимулируют.
Кожа Стимуляция пигментации кожи (гиперпигментация кожи, особенно в области сосков молочных желез и околососкового кружка, а также в области гениталий), стимуляция развития хлоазмы
Печень Стимуляция   синтеза α2–глобулинов, ответственных за транспорт тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди. Стимуляция синтеза многих энзимов.
Кровь Повышение свёртываемости крови (с риском тромбообразования!) из-за стимуляции синтеза факторов свёртывания  II,  VII, IX, X, плазминогена и уменьшения количества антитромбина  III в крови; угнетение агрегации тромбоцитов. Уменьшение ХЛПНП и увеличение количества ХЛПВП и триглицеридов в крови.
Кишечник Ослабление перистальтики и абсорбции веществ в кишечнике.
Углеводный обмен Понижение толерантности организма к глюкозе
Вводно-электролитный обмен Ускорение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство, уменьшение объёма плазмы с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды (в больших дозах эстрогены могут вызывать отёки и поэтому с осторожностью должны назначаться при болезнях сердца, почек, при эпилепсии, мигрени).

Как видно,  эффекты и точки приложения  Э. не ограничиваются репродуктивной сферой прекрасной половины человечества, и обладают как весьма положительными и полезными свойствами, так и потенциально  неблагоприятными и отрицательными (табл. 2) Поэтому так важен сугубо  индивидуальный подбор того или  препарата с непременным учётом   имеющихся показаний и противопоказаний, а также  способов применения (внутрь, парентерально,  трансдермально).

Основные  показания к применению эстрогенов достаточно обширны и разнообразны:  первичный гипогонадизм (первичная яичниковая недостаточность), альгодисменорея, патологический климакс (в составе препаратов для  заместительной гормональной терапии (ЗГТ), атрофические изменения слизистой оболочки влагалища и нижних отделов мочевого тракта, обусловленные дефицитом эстрогенов (сенильный кольпит, зуд и крауроз  вульвы,  состояния до и после пластических генитальных операций, гормональный гемостаз при дисфункциональных маточных кровотечениях, нежелательная лактация,  угроза прерывания беременности (по строгим показаниям —  в малых дозах), создание гормонального фона перед родами, внутриутробная гипоксия плода (сигетин), лечение высокорослости у девочек, когда прогнозируемый рост  превышает 183 см (11), в составе препаратов для комбинированной оральной контрацепции (КОК) и др.

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

  1. Природные стероиды  (Estradiol, Estron, Estriol)
  2. Эфиры и коньюгаты природных эстрогенов (Estradiol velerate, Estropipate, Polyestradiol phosphate, Conjugated oestrogens, Oestradiol benzoate, Oestradiol dipropionate)
  3. Синтетические стероиды (Ethynyloestradiol, Mestranol, Quinestrol)
  4. Синтетические вещества нестероидной структуры (Diethylstilbestrol, Dienestrol, Benzestrol, Hexestrol, Methestrol, Methallenestril, Chlorotrianisene).

             Фармакокинетика эстрогенов. Э. быстро и полностью всасываются в кровь через желудочно-кишечный тракт, через кожу, слизистые оболочки, в  крови  циркулируют связанными с гормоносвязывающими  глобулинами и альбуминами.  Метаболизм происходит в печени, метаболиты выводятся с жёлчью в коньюгированном виде, причём выделившиеся коньюгаты Э. подвергаются гидролизу, а сами Э. в кишечнике реабсорбируются в кровь (энтеро-гепатическая циркуляция) и, в конце концов, окончательно переходят в эстрон. Метаболизм в печени после перорального приёма  осуществляется достаточно быстро, поэтому при  необходимости длительного действия преимущество отдают  препаратам для  внутримышечного (масляные растворы) и трансдермального введения.  По  эстрогенной активности наиболее эффективны эстрадиол и этинилэстрадиол, далее  следуют местранол – диэтилстильбестрол – коньюгированные эстрогены – эстропипат – металлэнестрил – хлортрианизен (Бороян Р. Г.. 1999).  Считается, что назначение Э. внутрь более предпочтительно, поскольку после приёма их действие начинается достаточно быстро, а в случае необходимости последнее может быть сравнительно быстро прекращено путём отмены (в отличие от  пролонгированных средств для внутримышечного введения).

Заслуживают  внимания некоторые трансдермальные препараты (гели и пластыри), появившиеся в последнее время, способные обеспечить продолжительное и равномерное воздействие эстрогенов. Трансдермальная доставка  медикаментов в кровоток с последующим получением системного эффекта получила название «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС). По мнению многих авторов, ТТС обеспечивает поддержание стабильной концентрации лекарства в периферическом кровотоке, что в сравнении с парентеральными и пероральными формами, повышает профиль безопасности.

«Primum non nocere!» («Прежде всего не вредить!», лат.) Поэтому  больные, принимающие эстрогены (в том числе и в составе комбинированных препаратов для КОК и ЗГТ), должны быть чётко ориентированы на необходимость безотлагательной консультации врача в случае появления следующих симптомов: сильные боли в грудной клетке, внезапная одышка, кровохарканье, боли в икроножных мышцах, повышение местной температуры, отёк, внезапная головная боль, тошнота, слабость, нарушения сна,   аппетита, зрения, сознания, сильные боли  в животе,  слабость, парестезии, апатия, адинамия, желтуха, увеличение массы тела.

С  целью предотвращения возможных побочных  эффектов Э. их следует назначать в минимально эффективных дозах (не более 30-50 мкг в день) и соблюдать некоторые особые условия. Так, во избежание тромбоэмболических осложнений приём как  «чистых» эстрогенов, так  и   препаратов для  КОК  должен быть прекращён за 4 недели до предполагаемой операции и в течение двух недель после неё, а также  у  больных, находящихся в состоянии  длительной иммобилизации. При нарушениях мозгового и коронарного кровообращения, функции печени и почек Э. могут быть использованы только в случаях крайней необходимости (по  хорошо известному принципу, «если ожидаемая польза превышает потенциальный риск»).

Одной из самых сложных проблем, касающихся клинического применения эстрогенов, является проблема  возможной  их  канцерогенности.   « Incertus animus dimidium sapientiae est» («Сомнение – половина мудрости», лат.)  и,  хотя имеющиеся сведения  отличаются крайней противоречивостью,  большинство клиницистов единодушно признают способность гестагенов не только уменьшать способность Э. стимулировать развитие эндометриальной карциномы, но и значительно уменьшать её частоту в общей популяции. Поэтому подавляющее  большинство препаратов для КОК и ЗГТ содержат гестаген в качестве своеобразного  «антидота» эстрогенов.

Табл. 3

ПРЕПАРАТЫ НАТУРАЛЬНЫХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ ЭСТРОГЕНОВ

   Название препарата         (синонимы)          Форма выпуска,    состав   препарата      Особенности применения
Фолликулин (эстрон, прогинон, фемидин) Масляный раствор   0,05 % и 0,1 % — ампулы  1 мл Для внутримышечного введения
Эстрадиола дипропионат (прогинон DP, овоциклин дипропионат) Масляный раствор 0,1 %   – амп.  1 мл Для внутримышечного введения
           Прогинова Драже, содержащие по 0,002 эстрадиола валерата (в упаковке 21 драже)       Применяется для ЗГТ
          Пресомен Драже, содержащие 1,25 мг натуральных эстрогенов     ———«———
          Гормоплекс Драже, содержащие по 1,25 мг коньюгированных эстрогенов в виде натриевой соли      ———«——-
Этинилэстрадиол (микрофоллин, микрофоллин-форте, эстинил, линорал, эстралин, орадиол и др.) Таблетки по 0.01 и 0, 05 мг  Применяется самостоятельно, а также является составной частью подавляющего числа  КОК
Синэстрол  (циклоэстрол, эстронал, гексестрол, синтекс и др.) Таблетки  по 0,001 (1 мг); масляный раствор 0,1 % и2 % — ампулы по 1 мл  2 % раствор применяется только для лечения больных со злокачественными новообразованиями
Диэтилстильбэстрол (агостильбен, сибарол, стильбетин, синтофоллин, синтоэстрин и др.)  Масляный раствор 3 % — амп.  1 мл ——«———
Димэстрол (эстрастильбен D, диметилэстроген) Масляный раствор 0,6 % – амп. 2 мл (12 мг в ампуле)
            Сигетин Таблетки 0,05 и 0,01; 1 %-ный раствор в ампулах  1 и 2 мл По структуре имеет сходство с синэстролом, но выраженного эстрогенного влияния не оказывает. Усиливает сокращения матки, улучшает маточно-плацентарное кровообращение, в связи с чем применяется для ускорения родов, профилактики и лечения внутриутробной гипоксии плода. Вводится внутривенно (чаще) или внутримышечно, а также назначается внутрь.
          Вагифем  Вагинальные таблетки, содержащие 25 мкг эстрадиола гемигидрата Препарат идентичен эндогенному 17-β эстрадиолу; с помощью аппликатора вводят во влагалище
          Дивигель 1 пакетик геля  для наружного применения содержит 0,5 или 1 мг эстрадиола
         Эстрофем 1 таблетка содержит 2 мг эстрадиола
            Фем 7 1 трансдермальный пластырь  активной площадью 15 смсодержит  1,5 мг эстрадиола гемигидрата Скорость выделения активного вещества составляет  50 мкг в сутки
             Эвиста 1 таблетка содержит 60 мг ралоксифена гидрохлорида Ралоксифен является нестероидным производным бензотиофена — селективного модулятора эстрогеновых рецепторов
          Эстрожель Гель во флаконах по 80 мл и в тюбиках (со шпателем-дозатором), содержащий эстрадиол в дозе 0,6 мг/мл
            Овестин Таблетки, содержащие 1 или 2 мг эстриола; свечи, содержащие 0,5 мг эстриола; крем, содержащий 1 мг/ г эстриола
      Эстрамон 50   и       эстрамон 100 1 трансдермальный пластырь размерами 20 (40) см2 содержит 4 (8) мг эстрадиола, что соответствует выделению суточной дозы, в среднем, 50 (100) мкг.
         Премарин Флаконы, содержащие 25 мг природных коньюгированных эстрогенов (с приложением 5 мл стерильного растворителя); вагинальный крем с аппликатором; таблетки, содержащие  по 0,3 – 0,625 — 0,9 -1,25 — 2,5 мг коньюгированных эстрогенов Вводится по 25 мг внутримышечно или внутривенно при маточных кровотечениях, обусловленных гормональным дисбалансом (при отсутствии органических изменений). Повторно можно ввести через 6-12 час.

Определённый интерес   представляют данные о взаимодействии  Э. с другими лекарственными препаратами (3):

Анальгетики опиоидные Снижается эффект эстрадиола
Анксиолитики Снижается эффект эстрадиола
Антитромботические средства, антагонисты витамина К Усиливается эффект антитромботических средств и антагонистов витамина К
Ингибиторы фибринолиза Усиливается вероятность тромбообразования
Инсулин Непредсказуемое повышение или снижение уровня сахара в крови
Пероральные гипогликемические препараты   ——————«—————-
Препараты для общей анестезии Снижается эффект эстрадиола
Противоэпилептические средства Усиливаются эпилептические припадки
Рифампицин Снижается эффект эстрадиола
Тиреотропные средства Снижается тиреоидный эффект
Фенобарбитал Снижается андрогенный и эстрогенный эффект за счёт ускорения  метаболизма эстрогенов
Никотин Усиливаются побочные эффекты никотина
Глюко-, и минералкортикоиды Повышается токсичность эстрогенов
Препараты, содержащие кальций Ослабляется активность эстрогенов
Антидепрессанты Снижается эффект антидепрессантов
Антихолинэстеразные средства Снижается эффект антихолинэстеразных средств
Барбитураты Ускоряется метаболизм эстрогенов
Фенилбутазон Ускоряется     метаболизм эстрогенов
Алкогольсодержащие препараты и напитки Применять с осторожностью
Психотропные средства Применять с осторожностью

Эстрогены –  натуральные  «старые друзья»  и  синтетические «новые знакомые»,  имеют весьма важное значение и находят широкое применение в акушерско-гинекологической практике. При непременном  учёте всех вышеизложенных нюансов,  они  высокоэффективны и достаточно безопасны.

  Л  И  Т  Е  Р  А  Т  У  Р  А

  1. Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная  гинекология, Медицина, Москва, 1990.
  2. Бороян  Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов, Мед. Инф Агентство, Москва, 1999.
  3. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., ХоменкоВ. Н.  Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии,  Мегаполис, Харьков, 2002.
  4. Зилва Дж. Ф., Пэннел П. Р. (ред.) Клиническая химия  в диагностике и лечении, Медицина, Москва, 1988.
  5. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии, Книга-плюс, Киев, 1998.
  6. Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы // Провизор, 2004, № 17, с. 26-29.
  7. Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде? // Провизор, 2003, октябрь, № 20, с. 42- 46.
  8. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных  контрацептивов // Провизор, 2003, июнь, № 11, с. 16-18.
  9. Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы //  Провизор, 2000, август, № 16,  с. 31-32.
  10. Машковский М. Д. Лекарственные средства, том 2, изд. 13, Торсинг, Харьков,1997.
  11. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П.  Эндокринная гинекология  (клинические очерки), часть 1, Киев, 2003.
  12. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Медицина,   Москва, 1988.
  13. Göretzlehner G., Dässler  C. – G. hormontherapie in der  Gynäkoloqie. – 2. Aufl.- Leipzig: Thieme, 1982.
  14. Gress F., Schretzenmayer A. Therapie  mit Sexualhormonen. – Köln:   Deutscher Arzte-Verlag, 1981.
  15. Kaiser R. Hormonbehandlung in der gynäkologischen Praxis. –  Stuttgart: Thieme, 1978.

Нарушение полового развития

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

НАРУШЕНИЕ полового развития включает преждевременное половое развитие и задержку полового развития.

Преждевременное половое развитие (ППР) — это появление всех или некоторых вторичных половых признаков (а в некоторых случаях — и менархе) у девочек младше 8 лет.В настоящее время принято выделять две большие группы заболеваний, сопровождающихся синдромом ППР. Первая группа включает заболевания, обусловленные преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарной системы и повышенной секрецией гонадотропных гормонов, стимулирующих деятельность гонад. Эти заболевания объединяются термином «истинное ППР». Вторая группа заболеваний возникает вследствие воздействия на организм большого количества половых гормонов из-за первичного поражения (чаще опухолевого) половых желез и надпочечников. Гипоталамо-гипофизарная система при этом остается интактной. Заболевания этой группы называются ложным ППР (Жуковский М.А. и соавт., 1989).

Кроме того, выделяют неполные формы ППР, когда имеется преимущественное развитие лишь какого-либо одного вторичного полового признака (полового оволосения, молочных желез или менструации).

Классификация преждевременного полового развития (Ли П., 1999)

I.     Истинное преждевременное половое развитие.

1. Идиопатическое (связанное с преждевременной импульсной секрецией гонадолиберина).

2. Заболевания ЦНС, приводящие к гиперсекреции гонадолиберина или гонадотропных гормонов или к нарушениям регуляции в гипоталамо-гипофизарной системе:

а) опухоли головного мозга;

б) травмы головного мозга;

в) пороки развития ЦНС и врождённые неврологические нарушения.

3. Позднее лечение адреногенитального синдрома глюкокортикоидами.

II.    Ложное преждевременное половое развитие.

1.    Изосексуальное:

а) эстрогенсекретирущие опухоли яичников;

б) эстрогенсекретирующие опухоли надпочечников;

в) ятрогенное (приём гормонов).

2.    Гетеросексуальное:

а) адреногенитальный синдром (АГС);

б) андрогенсекретирующие опухоли яичников;

в) андрогенсекретирующие опухоли надпочечников.

III.  Неполное преждевременное половое развитие:

1.    Изолированное преждевременное телархе.

2.    Изолированное преждевременное адренархе.

IV.   Заболевания, сопровождающиеся преждевременным половым развитием.

1.    Кисты яичников.

2.    Первичный гипотиреоз.

3.    Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева.

4.    Синдром Рассела-Сильвера.

Истинное преждевременное половое развитие

Этиология и патогенез. Истинное преждевременное половое разви-тие всегда обусловлено ранней активацией гипоталамо-гипофизарной системы.

Причинами активации гипоталамо-гипофизарной системы могут быть:

1. Спонтанное усиление секреции гонадолиберина или ЛГ и ФСГ, не связанное с врожденными аномалиями или заболеваниями ЦНС;

2. Гипертрофия или гамартома гипоталамуса;

3. Опухоли и другие заболевания ЦНС, нарушающие равновесие между стимуляцией и торможением секреции гонадотропных гормонов, свойственные препубертатному периоду;

4. Поздно начатое лечение вирилизирующей формы адреногенитального синдрома.

При этой патологии высокий уровень надпочечниковых андрогенов до лечения стимулирует преждевременное созревание гипоталамо-гипофизарной системы. В то же время избыток андрогенов подавляет секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов по принципу отрицательной обратной связи. Когда начинают лечение глюкокортикоидами, уровень андрогенов падает и в результате резко усиливается секреция гонадолиберина и гонадотропных гормонов.

5. Лучевая терапия злокачественных новообразований головного мозга. У таких больных избыток гонадотропных гормонов может сопровождаться дефицитом других гормонов аденогипофиза, например, соматотропного гормона (СТГ).

Механизмы возникновения истинного ППР до настоящего времени недостаточно изучены. Существует предположение, что те или иные поражения ЦНС, подкорковых ядер или гипоталамуса затрагивают центры, временно ингибирующие пубертат, в результате чего происходит преждевременное растормаживание системы гипоталамус-гипофиз-гонады. С наибольшей вероятностью предполагают, что эти центры расположены в заднем гипоталамусе, где наиболее часто выявляются органические поражения мозга, сопровождающие ППР. Локализация церебральных повреждений, приводящих к ППР, затрагивает область позади срединного возвышения, мамиллярные тела, дно III желудочка, эпифиз. Поражение других отделов ЦНС (перекрест зрительных нервов, инфундибула, передний гипоталамус) приводит, как правило, к задержке пубертата (Жуковский М.А. и соавт., 1989).

Значительный интерес представляют опухоли эпифиза: непаренхиматозные опухоли (тератомы, глиомы, астроцитомы) приводят к деструкции ткани эпифиза, что сопровождается ППР; паренхиматозные опухоли приводят к гипогонадизму. Эти клинические наблюдения согласуются с экспериментальными данными, указывающими на физиологическую роль эпифиза — ингибитора гонадотропной функции в допубертатный период.

Многие опухоли ЦНС (астроцитома, нейрофиброма, эпиндимомы, кисты III желудочка) приводят к ППР. Наиболее часто встречается гемартома серого бугра — опухоль, секретирующая нейрогормон люлиберин.

Кроме опухолей, частой причиной ППР становится компрессия гипоталамических и экстрагипоталамических структур вследствие повышенного внутричерепного давления. Гидроцефалия может быть результатом антенатальной патологии, родовой травмы, перенесенных нейроифекций, черепных травм (Жуковский М.А. и соавт., 1989).

Более чем в 90% случаев преждевременное половое развитие у девочек -истинное.

Клиническая картина. Важнейшими особенностями истинного преждевременного полового развития является то, что оно всегда изосексуальное (соответствует генетическому и гонадному женскому полу); всегда полное, т.е. включает телархе (увеличение молочных желез), адренархе (лобковое и подмышечное оволосение) и ускорение роста; всегда завершенное (преждевременно наступает менархе) (Ли П., 1999).

При истинном преждевременном половом развитии последовательность событий не отличается от нормальной: сначала наступает телархе, затем адренархе, затем ускорение роста и, наконец, менархе. Однако у некоторых больных телархе и менархе могут наступить задолго до адренархе, тогда как в норме менархе наступает не раньше, чем через 2 года после начала развития вторичных половых признаков. При истинном преждевременном половом развитии менархе может наступить уже через 0,5-1 год после начала заболевания.

Темпы развития вторичных половых признаков при полной форме ППР тоже значительно опережают темпы их развития при своевременном половом развитии, при этом отмечается и ускорение физического развития. Девочки растут быстро вследствие ускоренного роста костей. При этом темп созревания — окостенение зон роста трубчатых костей — опережает темп их роста. У девочек с полной формой ППР в первое десятилетие жизни длина тела достигает 150-155 см, и далее они не растут. Телосложение их по достижении возраста 14-15 лет имеет специфические черты: относительно короткие руки и ноги при длинном туловище, поскольку закрытие зон роста трубчатых костей осуществляется раньше, чем прекращается рост позвоночного столба.

Ложное преждевременное половое развитие

Ложное преждевременное половое развитие обусловлено автономной избыточной секрецией эстрогенов в надпочечниках или яичниках либо приемом эстрогенов или гонадотропных гормонов. Ложное преждевременное половое развитие так же, как и истинное, сопровождается ускорением роста (Bailey P.E., 1997).

В отличие от истинного, ложное преждевременное половое развитие всегда незавершенное (преждевременное менархе не наступает) и может быть как изосексуальным, так и гетеросексуальным.

Изосексуальное ложное преждевременное половое развитие

Этиология. Чаще всего источником избыточного поступления эндогенных эстрогенов бывают опухоли. Среди других причин: первичный гипотиреоз, постоянная активация яичников при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева, синдром Рассела-Сильвера (Meyers-Seifer C.H., Seifer D.B., 1997).

Клиническая картина. Симптомы такие же, как при истинном преждевременном половом развитии: телархе, ускорение роста, адренархе.

При гормональноактивных опухолях яичников в клинической картине происходит нарушение последовательности развития признаков полового созревания — первым симптомом ложного ППР обычно являются менструальноподобные выделения ациклического характера при слабо развитых вторичных половых признаках. Как правило, появление менструаций у девочек в возрасте до 8 лет является причиной раннего обращения родителей за медицинской помощью, поэтому от начала гормональной секреции опухолевой тканью до обращения к врачу проходит мало времени, и вторичные половые признаки не успевают развиться.

Причиной ложного ППР могут быть также фолликулярные кисты яичников. Размеры этих кист незначительны и достигают 3-4 см в диаметре. Кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5-2 месяцев, при этом исчезают признаки ППР. Для клинических проявлений ППР на фоне фолликулярных кист характерны скудные сукровичные выделения из половых путей, проявления эстрогенного влияния на состояние половых органов: утолщение кожи вульвы, увеличение складчатости влагалища, однако размеры матки не увеличиваются. Отмечаются начальные стадии развития молочных желез (набухание сосков) и полового оволосения, но ускорения физического развития не происходит. Эту форму ППР называют транзиторной, поскольку эти явления исчезают после самостоятельного обратного развития фолликулярной кисты (Kulin H.E., Muller J., 1996).

Диагностика. Тщательное обследование девочек включает: гинекологическое исследование с подробной регистрацией состояния вульвы, шейки матки, симптома «зрачка», натяжения шеечной слизи, кольпоцитологии. Важное значение для диагностики имеют данные о динамике полового развития.

К числу обязательных методов обследования девочек с ППР относятся:

1)    ультразвуковое исследование органов малого таза;

2)    лапароскопия при сомнительных данных ультразвукового исследования;

3)    неврологическое исследование с применением ЭЭГ и РЭГ;

4)    определение уровня половых гормонов в плазме крови;

5)    изучение тестов функциональной диагностики в динамике обследования;

6)    определение костного возраста (рентгенограмма кистей рук и черепа).

Имеет большую ценность проведение пробы с аналогом гонадотропного рилизинг-гормона (ЛГ-РГ), позволяющей выявить степень чувствительности ЛГ-секретирующих клеток гипофиза к стимулирующему воздействию люлиберина. Средний уровень пикового ответа ЛГ у больных ППС значительно превышает допубертатные и соответствует пубертатным значениям здоровых девочек. Средний уровень ФСГ-ответа значительно ниже и достоверно не отличается от его допубертатных значений, в связи с чем соотношение ЛГ/ФСГ на высоте пиковых реакций всегда превышает 1. Подобная изолированная гиперергическая реакция ЛГ на введение Гн-РГ, по мнению большинства авторов, характерна для ППС и говорит о постоянной активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (Wang C. et al., 1990).

Алгоритм обследования девочек с преждевременным половым развитием представлен на рисунке 1.

Гетеросексуальное ложное преждевременное половое развитие

Эта форма преждевременного полового развития характеризуется появлением мужских вторичных половых признаков у девочек в первом десятилетии жизни.

Этиология. Самая распространенная причина — легкая вирилизирующая форма адреногенитального синдрома (АГС), в частности, недостаточность 21-гидроксилазы. Другие причины очень редки и включают андрогенсекретирующие опухоли. АГС является следствием врожденного дефицита ферментных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов надпочечников. Этот генетический дефект имеет рецессивный путь наследования, носителями дефектного гена могут быть и мужчины и женщины (Манухин И.Б. и соавт., 2001).

Гиперпродукция андрогенов в коре надпочечников при врожденном АГС является следствием мутации гена, врожденного генетически обусловленного дефицита ферментной системы. При этом нарушается синтез кортизола — основного глюкокортикоидного гормона коры надпочечников, образование которого уменьшается. При этом по принципу обратной связи возрастает образование адренокортикотропного гормона (АКТГ) в передней доле гипофиза и усиливается синтез предшественников кортизола, из которых вследствие дефицита фермента образуются андрогены. В физиологических условиях андрогены синтезируются в женском организме в небольшом количестве (Morel J., Miiller W.L., 1991).

В зависимости от характера дефицита ферментных систем АГС делится на 3 формы, общим симптомом которых является вирилизация (Bose H.S. еt al., 1996).

-дегидрогеназы приводит к резкомуbАГС с синдромом потери соли: дефицит 3 уменьшению образования кортизола, вследствие чего развивается частая рвота, обезвоживание организма с нарушением сердечной деятельности.

-гидроксилазы приводит к накоплениюbАГС с гипертензией: дефицит 11 кортикостерона и, как следствие, к развитию гипертензии на фоне нарушения водного и электролитного обмена.

АГС простая вирилизирующая форма: дефицит С21-гидроксилазы вызывает увеличение образования андрогенов и развитие симптомов гиперандрогении без существенного снижения синтеза кортизола. Эта форма АГС наиболее частая.

АГС с потерей соли и гипертензией встречается редко: 1 на 20000-30000 родившихся. Обе эти формы нарушают не только половое развитие, но и функцию сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем организма. Симптомы АГС с потерей соли проявляются в первые часы после рождения, а гипертензивной формы — в первое десятилетие жизни. Эти больные составляют контингент общих эндокринологов и педиатров. Что касается простой вирилизирующей формы АГС, то она не сопровождается соматическими нарушениями развития.

Дефицит С21-гидроксилазы, несмотря на врожденный характер, может проявляться в различные периоды жизни; в зависимости от этого выделяют врожденную, пубертатную и постпубертатную формы. При врожденном адреногенитальном синдроме нарушение функции надпочечников начинается внутриутробно, почти одновременно с началом их функционирования как эндокринной железы. Эта форма характеризуется вирилизацией наружных половых органов: увеличением клитора (вплоть до пенисообразного), слиянием больших половых губ и персистенцией урогенитального синуса, представляющего собой слияние нижних двух третей влагалища и уретры и открывающегося под увеличенным клитором. При рождении ребенка нередко ошибаются в определении его пола — девочку с врожденным АГС принимают за мальчика с гипоспадией и крипторхизмом. Следует отметить, что даже при выраженном врожденном АГС яичники и матка развиты правильно, хромосомный набор женский (46 ХХ), так как внутриутробная гиперпродукция андрогенов начинается в тот период, когда наружные половые органы еще не завершили половую дифференцировку.

Для этой формы АГС характерна гиперплазия коры надпочечников, в которой синтезируются андрогены. Поэтому второе ее название — врожденная гиперплазия коры надпочечников. В случае выраженной вирилизации наружных половых органов, отмечаемой при рождении, эту форму называют ложным женским гермафродитизмом. Это самая частая у женщин форма гермафродитизма среди нарушений половой дифференцировки (Federman D.D., Donohoe P.K., 1995).

В первом десятилетии жизни у девочек с врожденной формой АГС развивается картина преждевременного полового развития по гетеросексуальному типу.

В возрасте 3-5 лет у девочек под влиянием продолжающейся гиперандрогении развивается картина ППР по мужскому типу: начинается и прогрессирует вирильный гипертрихоз, в 8-10 лет появляются стержневые волосы на верхней губе и подбородке, «бакенбарды».

Гиперандрогения благодаря выраженному анаболическому действию андрогенов стимулирует развитие мышечной и костной тканей, происходит быстрый рост трубчатых костей в длину, телосложение, распределение мышечной и жировой тканей приобретает мужской тип. У девочек с врожденным АГС к 10-12 годам длина тела достигает 150-155 см, дети уже не растут более, т.к. происходит окостенение зон роста костей. Костный возраст детей в это время соответствует 20 годам (Zajac J.D., Warne G.L.,1995).

Диагностика. Объективным диагностическим методом является ультразвуковое исследование надпочечников и магнитно-резонансная томография надпочечников.

Гормональными признаками является повышение уровня в крови 17-ОКП, а также ДГЭА и ДГЭА-С — предшественников тестостерона. В целях диагностики может быть использовано определение метаболитов андрогенов в моче (17-КС).

Самым информативным является повышение уровня 17-ОКП и ДГЭА-С в крови, что используется для дифференциальной диагностики с другими эндокринными нарушениями, проявляющимися симптомами гиперандрогении. Определение 17-ОКП, Т, ДГЭА, ДГЭА-С в крови и 17-КС в моче проводится до и после пробы с глюкокортикоидами. Снижение уровня указанных стероидов в крови и в моче на 70-75% указывает на надпочечниковое происхождение андрогенов (Meyers-Seifer C.H., Seifer D.B., 1997).

Также диагностическое значение имеет и УЗИ яичников (при АГС имеет место ановуляция, при эхоскопии отмечают наличие фолликулов различной степени зрелости, не достигающих преовуляторных размеров — мультифолликулярные яичники). В отличие от яичников при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), в них не увеличен объем стромы и нет расположения мелких фолликулов в виде «ожерелья» под капсулой, типичного для этой патологии (Мартыш Н.С, 1996).

При измерении базальной температуры характерна растянутая первая фаза цикла и укороченная вторая фаза цикла (недостаточность желтого тела).

Дифференциальная диагностика проводится с СПКЯ, для которого характерны олигоменорея с периода менархе, хроническая ановуляция, ожирение, увеличенные в объеме яичники и отрицательные пробы с глюкокортикоидами и АКТГ (табл. 1).

Для диагностики АГС при наличии гиперандрогении целесообразно использовать алгоритм, представленный на рисунке 2.

Дифференцировать АГС необходимо также с гормональноактивными опухолями яичников и надпочечников.

Неполное преждевременное ложное половое развитие

Неполное преждевременное половое развитие может быть обусловлено как избытком гонадотропных гормонов, так и половых гормонов и обычно не сопровождается ускорением роста.

Изолированное преждевременное телархе (ПТ)

Этиология. Основной причиной преждевременного телархе является постоянно повышенная секреторная активность яичников. Среди других причин могут быть периодические выбросы эстрогенов либо повышенная чувствительность молочных желез к эстрогенам (Ли П., 1999).

Клиническая картина. Преждевременное телархе чаще всего встречается у девочек младше 2 лет, но может возникать и позже, особенно после 6 лет. При осмотре и пальпации определяются увеличенные молочные железы (даже у новорожденных). Обычно молочные железы уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными до пубертатного периода.

Тщательный анализ данных клинико-анамнестического и лабораторных методов исследования девочек с изолированным ПТвыявляет ряд особенностей, которые позволяют отличить эту патологию от ПТ, являющегося начальной стадией развития ППС.

При изолированном ПТне обнаруживают грубой органической патологии ЦНС, не выявляется отклонений от возрастных нормативов в росте и других показателях физического развития. Опережение костного возраста у этого контингента девочек может иметь место, однако оно является непостоянным признаком и бывает очень незначительным (не более чем на 2 года при отсутствии его дальнейшего прогрессирования).

По данным осмотра наблюдается как одностороннее, так и двустороннее увеличение молочных желез с наличием определяемой на УЗИ железистой ткани. Признаки эстрогенизации наружных гениталий имеют место у 1/3 всех девочек, у остальных развитие наружных половых органов соответствует возрастной норме; размеры и степень зрелости матки при УЗИ соответствуют возрастной допубертатной норме, что резко отличает их от девочек с ППС.

Прогноз при изолированном преждевременном телархе благоприятный, лечение не требуется, но поскольку телархе может оказаться первым симптомом истинного или ложного преждевременного полового развития, всех девочек с ПТ необходимо повторно обследовать два раза в год (Zajac J.D., Warne G.L., 1995).

Изолированное преждевременное адренархе

Этиология. Раннее лобковое и подмышечное оволосение у девочек обусловлено повышенной секрецией надпочечниковых андрогенов в препубертатном периоде. При изолированном преждевременном адренархе гиперсекреция андрогенов имеет преходящий характер, поэтому прогноз благоприятный.

Адренархе может быть первым симптомом изосексуального преждевременного полового развития (вызванного избытком гонадотропных гормонов либо эстрогенов) или гетеросексуального преждевременного полового развития (вызванного вирилизирующим заболеванием, например, АГС). Чтобы отличить изолированное преждевременное адренархе от истинного или ложного преждевременного полового развития, надо оценить скорость роста ребенка и костный возраст. При преждевременном половом развитии рост значительно ускорен, а костный возраст опережает паспортный. При изолированном преждевременном адренархе костный возраст почти всегда соответствует паспортному.

Заболевания, сопровождающиеся преждевременным половым развитием

Кисты яичников

Кисты яичников могут быть причиной истинного преждевременного полового развития и преждевременного телархе. Кисты яичников нередко обнаруживают и у здоровых девочек препубертатного возраста.

Этиология. Киста развивается из незрелого фолликула. В норме фолликул сначала увеличивается в размерах, а затем атрофируется. Если фолликул продолжает расти, формируется киста. Формирование кисты обусловлено выбросами гонадотропных гормонов. Эти выбросы происходят как в норме, так и при нарушениях полового развития. Поэтому наличие кисты яичника само по себе не является признаком патологии и не указывает на ее причину.

Диагностика. Кисты яичника обнаруживают при УЗИ малого таза. В большинстве случаев кисты самопроизвольно регрессируют, даже при истинном преждевременном половом развитии. Обычно при повторном УЗИ (через 2-3 мес) выясняется, что киста уменьшилась и не требует лечения.

Первичный гипотиреоз

Этиология и патогенез точно не установлены. Существует предположение, что при дефиците тиреоидных гормонов стимулируется секреция не только тиролиберина, но и гонадолиберина. Поэтому усиление секреции ТТГ сопровождается усилением секреции гонадотропных гормонов (Bailey P.E., 1997).

Клиническая картина. При первичном гипотиреозе преждевременное половое развитие проявляется только увеличением молочных желез и изредка — галактореей. Преждевременное адренархе и ускорение роста отсутствуют. Часто выявляют поликистозные яичники.

Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева

Этиология. Эндокринные нарушения при синдроме Мак-Кьюна- Олбрайта-Брайцева вызваны мутациями белка GSa, сопрягающего рецепторы ЛГ и ФСГ с аденилатциклазой в клетках яичников. Мутантный белок постоянно активизирует аденилатциклазу, внутриклеточный уровень аденозинциклофосфата повышается и секреция эстрогенов повышается при отсутствии гонадотропных гормонов (Ли П., 1999).

Клиническая картина. Главные компоненты синдрома: преждевременное половое развитие; светло-коричневая пятнистая пигментация кожи, напоминающая географическую карту; полиоссальная фиброзная остеодисплазия. Могут встречаться и другие эндокринные заболевания: тиреотоксикоз, синдром Кушинга, акромегалия. Преждевременное половое развитие при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева начинается позже и протекает медленнее, чем другие формы преждевременного полового развития. Как правило, первым проявлением оказываются маточные кровотечения. Они появляются задолго до наступления телархе и адренархе. Маточные кровотечения вызваны кратковременным повышением уровней эстрогенов. У некоторых больных повышены уровни гонадотропных гормонов. В таких случаях наблюдается истинное преждевременное половое развитие.

Синдром Рассела-Сильвера

Это врождённое заболевание, характеризующееся внутриутробной задержкой развития, поздним закрытием большого родничка и нарушением формирования скелета в раннем детском возрасте.

Главной причиной преждевременного полового созревания при этом заболевании является избыток гонадотропных гормонов (Ли П., 1999).

У больных своеобразное треугольное лицо, рост не превышает 155 см, нередко наблюдается асимметрия туловища и конечностей.

Лечение. Вопросы терапии ППР имеют два аспекта: лечение патологии, вызвавшей ППР, и торможение процесса ППР.

При изосексуальном преждевременном половом развитии основными направлениями лечения являются: задержать половое созревание, остановить менархе и добиться обратного развития вторичных половых признаков.

При церебральной форме ППР, обусловленной последствиями нейроинфекции, родовой травмы, асфиксии, лечение представляет чрезвычайно сложную задачу. Большая роль отводится профилактике асфиксии и родовой травмы. Правильное ведение беременности и родов предотвращает нарушения ЦНС.

Дети могут быть травмированы своим необычным для данного возраста видом и особым отношением сверстников и взрослых, поэтому нуждаются в психологической помощи, а иногда даже временной изоляции от детского коллектива.

Медикаментозное лечение истинного преждевременного полового развития должно быть направлено на подавление импульсной секреции гонадотропных гормонов. Ранее с этой целью использовали оксипрогестерона ацетат, даназол и ципротерона ацетат. С помощью этих препаратов удавалось прекратить менструации, но не удавалось нормализовать рост и вызвать обратное развитие вторичных половых признаков. Поэтому в последнее время для лечения истинного ППР все шире применяют аналоги гонадолиберина, которые подавляют импульсную секрецию ЛГ и ФСГ. В результате снижается секреция эстрогенов в яичниках, рост и половое развитие приостанавливаются. Скорость роста снижается до величины, характерной для препубертатного периода, т.е. приходит в соответствие с низкими уровнями половых гормонов. Менструации прекращаются, вторичные половые признаки не прогрессируют или подвергаются обратному развитию. Вскоре после отмены лечения половое развитие возобновляется. Пока не установлено, как аналоги гонадолиберина влияют на окончательный рост.

Для оценки эффективности лечения измеряют уровни гонадотропных и стероидных гормонов, проводят пробу с гонадолиберином. Оценивают скорость роста, костный возраст, первичные и вторичные половые признаки. Если лечение правильное, уровни ЛГ и ФСГ после стимуляции гонадолиберином не превышают нижней границы нормы, соответствующей препубертатному периоду. Уровень эстрадиола также должен снизиться до препубертатных значений (Wang C. et al., 1990).

Этиологическое лечение ложного преждевременного полового развития. С целью лечения производится удаление гормональноактивных опухолей ЦНС, яичников или надпочечников, а также эктопических ЛГ- или ФСГ-секретирующих опухолей.

Фолликулярные кисты яичников, вызвавшие симптомы ППР, по современным представлениям, удалять не рекомендуется, так как они самостоятельно подвергаются обратному развитию, поэтому их удаляют только при разрыве или перекруте ножки. Если кисты яичников не рассасываются самопроизвольно, показано лечение синтетическими прогестинами.

Если причиной ППР является прием гонадотропных или стероидных гормонов, их отменяют.

При первичном гипотиреозе заместительная терапия тиреоидными гормонами подавляет избыточную секрецию тиролиберина и ТТГ, одновременно замедляется половое развитие, а его симптомы исчезают.

При преждевременном адренархе медикаментозное лечение не требуется. Необходимы только повторные осмотры на протяжении 1-2 лет. Периодичность осмотров — 4-8 месяцев.

Лечение врожденного АГС состоит в применении глюкокортикоидных препаратов. Доза зависит от возраста, массы тела ребенка и степени гиперандрогении, которая четко коррелирует с уровнем тестостерона в крови или 17-КС и ДГЭА в моче.

Терапию проводят длительно, так как дефицит ферментной системы имеет врожденный характер. Отмена лечения приводит к подъему уровня андрогенов в крови и возврату всех признаков вирилизации. У нелеченных девочек половое развитие по женскому типу не наступает: молочные железы не развиваются, телосложение носит вирильные черты, отмечается первичная аменорея. При своевременном начале лечения у девочек удается нормализовать процесс полового развития, менархе наступает своевременно, менструации имеют овуляторный характер, развиваются молочные железы; в дальнейшем возможны беременность и роды.

В настоящее время назначают дексаметазон в дозе 0,5-0,25 мг в день под контролем андрогенов крови и их метаболитов в моче. Об эффективности терапии свидетельствуют нормализация менструального цикла, появление овуляторных циклов, что регистрируется измерением базальной температуры, данными эхоскопии эндометрия и яичников в середине цикла, наступлением беременности. В последнем случае терапия глюкокортикоидами продолжается во избежание прерывания беременности до 13-й недели (Манухин И.Б. и соавт., 2001).

В тех случаях, когда женщина не заинтересована в беременности, а основной жалобой являются избыточное оволосение, гнойничковые высыпания на коже или нерегулярные менструации, рекомендуется терапия препаратами, содержащими эстрогены и антиандрогены.

Следует также отметить, что применение глюкокортикоидов, нормализующих функцию яичников, мало влияет на уменьшение гирсутизма. Антиандрогенным действием обладают оральные контрацептивы, в состав которых входят прогестины последнего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат). Из негормональных препаратов эффективен верошпирон, который в дозе 100 мг в день в течение 6 месяцев и более уменьшает гирсутизм.

При грубой вирилизации наружных половых органов производится пластическая корригирующая операция — удаление пенисообразного клитора, рассечение передней стенки урогенитального синуса и формирование входа во влагалище.

Если вирилизация вызвана опухолью надпочечника или яичника, показано хирургическое вмешательство.

Задержка полового развития

ЗПР — это недоразвитие вторичных половых признаков к 13 годам и отсутствие менархе к 15 годам и старше.

Если половое развитие начинается своевременно, но в течение 5 лет менструации не наступают, говорят об изолированной задержке менархе. Кроме того, выделяют неполное половое развитие. Оно характеризуется своевременным появлением одних и отставанием других вторичных половых признаков и, как правило, задержкой менархе. Задержка полового развития обусловлена дефицитом половых гормонов — гипогонадизмом.

Классификация и этиология задержки полового развития у девочек (по Ли П., 1999)

I.Задержка полового развития и неполное половое развитие.

А. Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм.

1. Врожденные аномалии яичников:

а) типичная дисгенезия гонад при синдроме Тернера (45,Х) или мозаицизм (45,Х/46,ХХ);

б) стёртая дисгенезия гонад 46,ХХ;

в) чистая дисгенезия гонад 46,XY;

г) смешанная дисгенезия гонад 45Х/46,XY;

д) генетические дефекты ферментов стероидогенеза:

—   20,22-десмолазы;

-гидроксистероиддегидрогеназы;b-   17

-гидроксистероиддегидрогеназы;b-   3

—   ароматазы.

2. Приобретенная яичниковая недостаточность:

а) аутоиммунное заболевание;

б) инфекции, воспаления;

в) хирургическое вмешательство;

г) лучевая или химиотерапия;

е) удаление яичников.

Б. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм.

1. Преходящий дефицит ЛГ и ФСГ:

а) недоедание или нарушения всасывания;

б) хронические заболевания;

в) стресс;

г) чрезмерная физическая нагрузка;

д) конституциональная задержка полового развития (вариант нормы);

е) психические заболевания;

ж) гипопитуитаризм, вызванный стрессом;

з) эндокринные болезни (сахарный диабет, синдром Кушинга, гипопитуитаризм, апитуитаризм, вторичный гипотиреоз, изолированный дефицит СТГ).

2. Хронический дефицит ЛГ и ФСГ (заболевания гипоталамуса или гипофиза):

а) изолированный дефицит гонадотропных гормонов;

б) дефицит нескольких гипофизарных гормонов;

в) Синдром Лоренса-Муна-Бидля (пигментная дегенерация сетчатки, карликовость, умственная отсталость, полидактилия, ожирение);

г) Синдром Прадера-Вилли (мышечная гипотония у новорожденных, умственная отсталость, низкорослость, ожирение);

д) гипогонадизм и ожирение, обусловленные разными причинами.

II. Изолированная задержка менархе (изолированная первичная аменорея).

А. Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм.

1. Приобретенные нарушения (см. п. I.А.).

2. Синдром резистентных яичников.

3. Тестикулярная феминизация (кариотип 46,XY).

4. Синдром поликистозных яичников.

Б. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм.

1. Преходящий и хронический дефицит ЛГ и ФСГ (см. п. I.Б), проявляющиеся в пубертатном периоде.

2. Асинхронность созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.

В. Анатомические аномалии.

1.    Агенезия влагалища или матки.

2.    Препятствия оттоку крови из матки и влагалища (например, инородное тело).

Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм

Этиология и патогенез. Первичный гипогонадизм вызван врожденными или приобретенными заболеваниями яичников.

Отличительный признак первичного гипогонадизма — повышенный уровень ЛГ и ФСГ.

Типичная дисгенезия гонад (Синдром Тернера) — самая частая причина первичного гипогонадизма. Встречается только у девочек. В 60% случаев синдром обусловлен полной моносомией Х-хромосомы (кариотип 45,Х); в 20% случаев — мозаицизмом (например, 45,Х/46,ХХ) и в остальных случаях — аберрацией одной из Х-хромосом. Иногда наблюдаются транслокации между Х-хромосомой и аутосомами (Bryman I., 1998).

Синдром характеризуется множественными пороками развития скелета и внутренних органов. Важнейшие признаки: низкорослость, дисгенезия или полное отсутствие яичников. Другие признаки: короткая шея с крыловидными складками; характерное «старушечье» лицо; микрогнатия; оттопыренные, низко расположенные уши; готическое нёбо; низкая линия роста волос на затылке; бочкообразная или плоская грудная клетка; широко расставленные, недоразвитые соски; непропорционально маленькие ноги; О-образное искривление рук (деформация локтевых суставов); Х-образное искривление ног; лимфатические отеки кистей и стоп; множественные пигментные невусы; уплощенные ногти на руках. У 38% больных встречаются аномалии развития почек и мочеточников, у 16% — пороки развития сердечно-сосудистой системы (Albanese A., Stanhope R., 1995).

Наружные половые органы, так же как и внутренние, гипопластичны, имеется выраженный половой инфантилизм. По данным УЗИ, гонады представляют собой тонкие (шириной около 0,3-0,5 см) соединительнотканные тяжи.

Гормональные изменения: уровни ЛГ и ФСГ значительно повышены в первые 3-4 года жизни, к 5-8 годам они снижатся до возрастной нормы, а позже вновь возрастают (сначала ФСГ, затем ЛГ).

Диагностика. Типичные признаки синдрома Шерешевского-Тернера имеются при рождении. Дети, родившиеся в срок, отличаются малой массой тела (до 2600-2800 г), своеобразными отеками рук и ног, которые вскоре проходят без лечения. У детей, подростков и взрослых диагноз ставится на основании внешнего вида пациентов, отсутствия полового хроматина.

Дифференциальная диагностика. Синдром Тернера нужно отличать от смешанной дисгенезии гонад, чистой дисгенезии гонад 46,ХХ и 46,XY и синдрома Нунан:

а) при смешанной дисгенезии гонад с одной стороны выявляется яичко, а с другой — тяжевидная гонада;

б) при чистой дисгенезии гонад с двух сторон выявляются тяжевидные гонады, но кариотип нормальный: 46,ХХ либо 46,XY;

в) синдром Нунан, в отличие от синдрома Тернера, встречается у обоих полов. Это моногенное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием; при цитогенетическом исследовании аномалии кариотипа не выявляются. У девочек с синдромом Нунан функция яичников, как правило, не нарушена; иногда снижены уровни гонадотропных гормонов.

Стёртая дисгенезия гонад

Само название свидетельствует о значительной вариабельности клинических проявлений этой формы. Причиной заболевания является также наличие хромосомной аномалии. Наиболее часто при этом типе дисгенезии гонад имеет мозаичный характер 45,Х/46,ХХ. Как правило, тяжесть клинических проявлений зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного клеточных клонов. Чем выше процент клона 45,Х, тем ближе больные по внешнему виду и клинической картине заболевания к больным с синдромом Шерешевского-Тернера. Превалирование нормального клеточного клона 46,ХХ сглаживает соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад. У больных реже отмечается низкий рост, может наблюдаться недостаточное, но спонтанное развитие вторичных половых признаков при наличии первичной аменореи; у 20% больных в нормальные сроки наступает менархе, а у 10% больных отмечаются относительно регулярные менструации в течение до 10 лет после менархе, которые затем переходят в олигоменорею и вторичную аменорею. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны (Albanese A., Stanhope R., 1995).

Чистая дисгенезия гонад

Для этой формы дисгенезии гонад характерны нормальный рост, отсутствие соматических пороков развития, недоразвитые вторичные половые признаки и выраженный половой инфантилизм. Телосложение варьирует от евнухоидного до интерсексуального. Кариотип больных чаще всего 46,ХХ или 46,ХУ (синдром Свайера). Гонады представляют собой фиброзные тяжи, в которых иногда имеются элементы стромы (Meyers-Seifer C.H., Seifer D.B., 1997).

Причины возникновения чистой формы дисгенезии гонад с кариотипом 46,ХХ неясны до сих пор.

Диагноз ставят на основании клинической картины заболевания, эхоскопии органов малого таза, определении кариотипа и полового хроматина, лапароскопии.

При кариотипе 46,ХУ отмечается повышенная частота возникновения гормональноактивных опухолей в дисгенетических гонадах. В связи с этим необходимо обязательное удаление дисгенетических гонад при кариотипе 46,ХУ и отсутствии полового хроматина.

Смешанная дисгенезия гонад

Для больных этой формы характерна нормальная длина тела, интерсексуальное телосложение и элементы вирилизации наружных половых органов: незначительное увеличение клитора, редко — слияние нижней трети влагалища и мочеиспускательного канала. У них отмечаются соматические аномалии развития, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера.

В кариотипе этих больных при большом разнообразии мозаичных наборов обязательно присутствует У-хромосома или ее участок. Наиболее часто встречается кариотип 45,Х/46,ХУ. Гонады у этих пациенток имеют смешанное строение. Как правило, у таких пациенток при лапаротомии обнаруживают с одной стороны фиброзный тяж, с другой — недоразвитое яичко. У этих больных в пубертатном возрасте нередко развиваются опухоли гонад. К 20-25 годам жизни опухоли развиваются у 75% больных со смешанной формой дисгенезии гонад (Meyers-Seifer C.H., Seifer D.B., 1995).

При диагностике большое значение имеют анамнестические данные и осмотр больных. Обязательными являются определение кариотипа, ультразвуковое исследование половых органов и лапароскопия с биопсией гонад.

Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм

Преходящий дефицит наблюдается при конституциональной задержке полового развития, недоедании и после тяжелых заболеваний. Хронический дефицит обусловлен врожденными и приобретенными заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы (Ли П., 1999).

Изолированный дефицит гонадотропных гормонов. Под этим названием объединяют группу заболеваний, которые характеризуются пониженными уровнями ЛГ и ФСГ в сыворотке, нормальными уровнями других гормонов аденогипофиза и проявляются гипогонадизмом. Почти всегда причиной изолированного дефицита гонадотропных гормонов является патология гипоталамуса и лишь в редких случаях — патология аденогипофиза. Врожденный изолированный дефицит гонадотропных гормонов гипоталамической природы может быть самостоятельным заболеванием, но чаще сочетается с другими аномалиями развития: голопрозэнцефалией, односторонней агенезией почки, нейросенсорной тугоухостью (Ли П., 1999).

Самым распространенным вариантом изолированного дефицита гонадотропных гормонов и самой частой причиной врожденного вторичного гипогонадизма является Синдром Кальмана. Этот синдром обусловлен пороками развития переднего мозга, в частности, нарушением миграции гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус. Эти анатомические аномалии приводят к дефициту гонадолиберина или к нарушению ритма его секреции. В результате нарушается секреция эстрогенов. Наследование Х-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное (Albanese A., Stanhope R., 1995).

Клинические проявления. Задержка полового развития или изолированная задержка менархе, нарушения обоняния (аносмия или гипоосмия). У некоторых больных наблюдаются тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии, например, расщелины твердого неба. Гормональные изменения: сниженные уровни ЛГ и ФСГ.

Изолированная задержка менархе

Изолированная задержка менархе может быть вызвана как первичным, так и вторичным гипогонадизмом. Наиболее распространенная причина изолированной задержки менархе — тестикулярная феминизация.

Тестикулярная феминизация — это заболевание, называемое также синдромом полной резистентности к андрогенам, обусловленное нарушением действия тестостерона.

Этиология и патогенез — отсутствие или структурные дефекты рецепторов андрогенов в клетках-мишенях. Кариотип при тестикулярной феминизации мужской (46,XY), но фенотип женский, поскольку во внутриутробном периоде не развиваются наружные мужские половые органы, а в пубертатном периоде — вторичные мужские половые признаки. У взрослых больных лобковое и подмышечное оволосение скудное или отсутствует; молочные железы сформированы по женскому типу и обычно хорошо развиты, что обусловлено превращением андрогенов в эстрогены в периферических тканях (Zajac J.D., Warne G.L., 1995).

Диагноз устанавливают, как правило, в грудном или раннем детском возрасте, когда в паховой грыже у девочки обнаруживают яичко. Яички могут находиться в паховых каналах или в половых губах. Влагалище оканчивается слепо, внутренние половые протоки (матка, маточные трубы, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки) не развиваются. Отсутствие внутренних половых протоков объясняется тем, что в эмбриогенезе фактор регрессии мюллеровых протоков вырабатывается клетками Сертоли в нормальных количествах, но резистентность к андрогенам препятствует формированию вольфовых протоков (Federman D.D., Donohoe P.K., 1995). В пубертатном возрасте уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке нормальные или повышены, уровень тестостерона в сыворотке повышен. Уровни эстрогенов несколько выше, чем у здоровых мальчиков. В пубертатном периоде возможен рак яичка, поэтому показана профилактическая орхиэктомия.

Неполное половое развитие

При неполном половом развитии появляются отдельные вторичные половые признаки, но затем их формирование замедляется. Удлиняется период между началом полового созревания и наступлением менархе. Неполное половое развитие чаще конституциональное (вариант нормы), но может быть вызвано первичным или вторичным гипогонадизмом. Неполное половое развитие следует отличать от позднего наступления менархе (вариант нормы). Даже у здоровых девочек менархе может наступить через 5 лет после начала полового развития и даже позже, причем фертильность в зрелом возрасте не нарушается. Вариантом нормы считаются и нерегулярные или редкие менструации и ановуляторные циклы в течение трех и более лет после наступления менархе (Rosenfield R.L., 1990).

Диагностика. Алгоритм диагностики задержки полового развития представлен на рисунке 3.

1. Определяют скорость роста и прибавку в весе, перенесенные и сопутствующие хронические заболевания.

2. Выясняют прием лекарственных средств, перенесенные хирургические вмешательства, лучевую и химиотерапию.

3. Семейный анамнез (особенности роста и полового развития родителей).

4. Нарушения обоняния.

5. Физикальное исследование. Оценка общего состояния, полового развития, роста, соотношения длины верхней и нижней частей тела, осмотр глазного дна, исследование полей зрения и обоняния.

6. Лабораторная и инструментальная диагностика.

Исходным является измерение базальных уровней ЛГ и ФСГ. Базальные уровни ЛГ и ФСГ ниже возрастной нормы — это признак вторичного гипогонадизма.

При исключении причин, при которых возможно временное снижение ЛГ и ФСГ (чрезмерных физических нагрузках, стрессе, голодании и тяжелых сопутствующих заболеваниях), необходимо выяснение причины вторичного гипогонадизма: функциональная незрелость гипоталамо-гипофизарной системы или заболевание гипоталамуса или гипофиза.

Базальные уровни ЛГ и ФСГ выше возрастной нормы указывают на первичный гипогонадизм.

Проба с гонадолиберином показана в тех случаях, когда уровни ЛГ и ФСГ незначительно превышают возрастную норму или находятся на ее верхней границе. Даже при легком избытке ЛГ и ФСГ секреторная реакция выражена гораздо сильнее, чем в норме.

Уровни кортикостероидов определяют у больных с симптомами АГС. При АГС стероидогенез нарушен как в надпочечниках, так и в яичниках, однако дефицит кортикостероидов проявляется тяжелыми метаболическими нарушениями уже в грудном или младшем детском возрасте, а дефицит яичниковых эстрогенов проявляется задержкой полового развития только в пубертатном периоде.

7. Определение костного возраста по рентгенограммам левой кисти и запястья позволяет оценить зрелость гипоталамо-гипофизарной системы:

а) если костный возраст 13 и более лет (соответствует пубертатному периоду), необходимо определение уровней ЛГ и ФСГ. Снижение ЛГ и ФСГ может быть обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипофиза, поэтому для уточнения диагноза показаны КТ или МРТ головы. При отсутствии анатомических аномалий гипоталамуса и гипофиза целесообразно проведение пробы с гонадолиберином. Отсутствие повышения уровней ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина указывает на гипопитуитаризм или апитуитаризм. Гипопитуитаризм может быть обусловлен опухолью, апитуитаризм чаще всего бывает следствием аплазии или разрушения гипофиза. Повышение уровней ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина свидетельствует о способности гипофиза реагировать на стимуляцию, но не позволяет различить функциональную незрелость и заболевания гипоталамуса;

б) костный возраст, значительно отстающий от паспортного, свидетельствует о том, что снижение уровней ЛГ и ФСГ обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипопитуитаризмом. Для уточнения диагноза показано определение уровней СТГ, ТТГ, АКТГ, пролактина, АДГ, гормонов гипоталамуса;

в) костный возраст меньше 10-11 лет (соответствует препубертатному периоду) не дает возможности отличить незрелость гипоталамо-гипофизарной системы от заболевания гипоталамуса или гипофиза.

Если причина первичного гипогонадизма известна (удалены яичники, проводилась лучевая или химиотерапия опухоли яичника), дальнейшее обследование не требуется.

Цитогенетическое исследование проводят для исключения чистой дисгенезии гонад 46,XY и вариантов синдрома Тернера с минимальными клиническими проявлениями.

Определение аутоантител к антигенам яичников показано при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности.

Дополнительные исследования при изолированной задержке менархе. Проводят влагалищное или ректальное исследование и УЗИ для выявления аномалий влагалища, матки и яичников.

Если матка отсутствует, для исключения тестикулярной феминизации исследуют кариотип.

Если при высоком уровне ЛГ и нормальном или умеренно повышенном уровне ФСГ исключены беременность и тестикулярная феминизация, следует заподозрить первичную яичниковую недостаточность (первичный гипогонадизм) или синдром поликистозных яичников.

Если обнаружена матка, уровни эстрогенов в сыворотке нормальные и при цитологическом исследовании слизистой влагалища подтвержден эффект эстрогенов, показана проба с прогестероном:

— кровотечение через 3-10 суток после начала приема прогестерона свидетельствует о том, что эндометрий реагирует на эстрогены. Это означает, что уровень ЛГ и ФСГ достаточен для нормальной секреции эстрогенов, и аменорея обусловлена нарушением овуляции и образования желтого тела;

— отсутствие кровотечения предполагает либо дефицит ЛГ и ФСГ, либо гипоплазию эндометрия. Чтобы исключить гипоплазию эндометрия, проводят пробу с эстрогенами и прогестагенами: после приема эстрогенов в комбинации с прогестагенами у девочек с нормальным эндометрием наступает кровотечение.

Лечение. 1. Преходящий дефицит гонадотропных гормонов, вызванный чрезмерной физической нагрузкой, стрессом или сопутствующими заболеваниями, не требует заместительной терапии. Необходимо устранить причину преходящего дефицита ЛГ и ФСГ.

2. Первичный и вторичный гипогонадизм лечат одинаково. Половое развитие индуцируют и поддерживают с помощью половых гормонов. При планировании медикаментозного лечения принимают во внимание сопутствующие эндокринные заболевания, учитывают все социальные и психологические трудности и прогнозируют окончательный рост больной. Врач должен обсудить план лечения с больной и ее родителями.

Начало лечения: этинилэстрадиол 0,02-0,1 мг/сут, или конъюгированные эстрогены, 0,3-1,25 мг/сут, назначают внутрь. Лучше начинать с минимальных доз эстрогенов. Чем меньше начальная доза, тем медленнее наступает эффект и тем легче его регулировать. Правильность подбора доз эстрогенов контролируют по уровням ЛГ и ФСГ. Такой контроль невозможен у больных с первичным гипогонадизмом, так как у них нарушена регуляция секреции ЛГ и ФСГ по принципу отрицательной обратной связи (Гоготадзе И.Н. и соавт., 1997).

Не позднее, чем через год переходят к заместительной циклической терапии эстрогенами и прогестагенами. Первоначальное лечение эстрогенами и последующее добавление прогестагенов имитируют естественную последовательность событий пубертатного периода. В результате ускоряется наступление вторичных половых признаков и менархе. Если на фоне ежедневного приема эстрогенов появляются маточные кровотечения, циклическую терапию начинают раньше, чем через год.

Схема циклической терапии: эстрогены принимают ежедневно с 1-го по 21-е число каждого календарного месяца. С 12-го или с 15-го числа по 21-е добавляют прогестагены 5-10 мг/сут внутрь. С 22-го числа до конца месяца прием всех препаратов прекращают, а с 1-го числа следующего календарного месяца цикл лечения повторяют. Вместо отдельных препаратов эстрогенов и прогестагенов можно применять пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов. После наступления менархе для поддержания регулярных менструаций переходят на минимальные дозы эстрогенов (Кузнецов С.Ю., 1993).

При неполном половом развитии и при позднем наступлении менархе лечение половыми гормонами не показано. Однако по желанию девочки или ее родителей эти препараты можно назначить для ускорения развития вторичных половых признаков.

Больные с функционально зрелыми яичниками и маткой способны к зачатию после индукции овуляции. Бесплодным больным с яичниковой недостаточностью, но с нормальной маткой рекомендуют экстракорпоральное оплодотворение.

fotomayorov

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

М. В. МАЙОРОВ, врач акушер — гинеколог высшей категории, член  Национального союза журналистов Украины (Женская консультация городской поликлиника № 5 г. Харькова)

 

«Sublata causa, tollitur morbus»

(«Устраните причину, тогда исчезнет и болезнь», лат.)

 

Как известно, репродуктивная система женщины представляет собой совокупность взаимосвязанных структурных элементов: гипоталамуса, гипофиза, яичников, органов-мишеней и других эндокринных желез, обеспечивающих реализацию генеративной функции. Щитовидная железа (ЩЖ) —  важнейшее звено нейроэндокринной системы, оказывающее  весьма существенное влияние на репродуктивную функцию (5).

Щитовидная железа  представляет собой железу в форме бабочки массой 15  -20 г, которая располагается на передней поверхности шеи в нижней ее трети.   Заболевания ЩЖ, особенно зоб, были известны уже в древности. Большое  значение для тиреодологии имели следующие открытия: в 1170 г. Roger  из Палермо  рекомендовал Spongia usta  в качестве средства против зоба, в 1750 г.  Russel  применил  морскую воду (естествененно,  содержащую йод)  при лечении зоба, в 1852 г.  Chatin привёл доказательства зависимости между низким содержанием йода в питьевой воде и зобом, кретинизмом и недостатком йода, в 1884 г.  Schiff  обнаружил связь между микседемой и тканью щитовидной железы. В 1915 г.  Kendall  удалось  получить в чистом виде тироксин (Т4),  в 1927 г.  Harrington и Barger  осуществили его синтез,  в 1949 г. Chalmers и сотр. открыли физиологическую  L — форму   тироксина, а в 1951 г.  Gross и Pitt — Rivers,  Roche  и сотр. был открыт второй гормон  ЩЖ — трийодтиронин (Т3).

Современная тиреодология берёт начало с радиоиммунологического доказательства  наличия тиреотропина человека (Odell,Wilson  и Paul, 1965 г.), открытия и синтеза  гипоталамического тиреотропин — рилизинг — гормона   (Schally и  Guillemin, 1966 – 1970 гг.)  и доказательства периферического превращения тироксина   в трийодтиронин  (Braverman, Sterling  и др., 1970 г.).

Как известно, ЩЖ вырабатывает такие гормоны как тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3). В крови большая часть  их находится в связанном состоянии с белком-переносчиком и неактивна;  в то же  время,  лишь небольшая свободная фракция гормонов активна и выполняет свои функции. Функция щитовидной железы находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. В гипоталамусе синтезируется тиреотропин — рилизинг гормон (ТРГ). Этот гормон, попадая в гипофиз, стимулирует образование тиреотропного гормона (ТТГ), который, в свою очередь, стимулирует деятельность щитовидной железы и образование Т4 и Т3. Гормоны щитовидной железы участвуют практически во всех процессах организма, регулируя обмен веществ, синтез витаминов (например, витамина А в печени), а также принимают участие в осуществлении функции других гормонов в организме.

Заболевания щитовидной железы  могут сопровождаться как снижением,  так и повышением ее функции. Эти заболевания могут негативно  влиять на характер течения и исход беременности, а также состояние новорожденного. Беременность достаточно редко развивается на фоне выраженной эндокринной патологии, поскольку она зачастую приводит к нарушению репродуктивной функции и бесплодию. Наиболее часто во время беременности диагностируется диффузное увеличение щитовидной железы (зоб) с сохранением эутиреоза и аутоиммунный тиреоидит, приводящий к изменениям гормонального фона в организме. Во время беременности происходит изменение функционального состояния щитовидной железы, что необходимо учитывать при оценке ее состояния.

Методами исследования функциональной активности щитовидной железы определяется ее состояние: эутиреоидное (нормальное, ТТГ 0,4 – 4,0 мЕд/л); гипертиреоидное (повышенное, ТТГ менее 0,1 мЕд/л); гипотиреоидное (пониженное, ТТГ более  4,0 мЕд/л).  Для правильной интерпретации лабораторных показателей, отражающих деятельность щитовидной железы, важно принимать во внимание следующее: необходимо сочетанное определение уровня ТТГ и свободного Т4; определение общего Т4 и Т3 неинформативно, так как во время беременности их уровни всегда повышены в 1,5 раза; количество ТТГ в первой половине беременности в норме снижено у 20 — 30 % женщин при одноплодной и у 100 % при многоплодной беременности; уровень свободного Т4 в первом триместре несколько повышен, примерно, у 2 % беременных и у 10 % женщин с подавленным ТТГ; уровень свободного Т4, определяемый на поздних сроках беременности, бывает погранично снижен при нормальном количестве ТТГ; для контроля за эффективностью лечения патологии щитовидной железы используется сочетанное определение уровня свободного Т4 и  ТТГ, а в случае лечения у беременной тиреотоксикоза — одного только уровня свободного Т4. Для диагностики аутоиммунной патологии щитовидной железы целесообразно исследовать только антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО). Носительство АТ-ТПО — распространенный феномен в популяции, далеко не всегда имеющий патологическое значение, однако у женщин-носительниц антител к ТПО в 50 % случаев развивается послеродовый тиреоидит.

Современные подходы    к  проблеме  тиреоидной   дисфункции   отводят  ведущую роль лабораторной диа­гностике ибо «Bene diagnostitur, bene curator» («Хорошо распознаётся – хорошо лечится», лат.).

По мнению Т. Ф. Татарчук и соавт. (2007), тиреоидный гомеостаз  у женщин при  наличии патологии  можно охарактеризовать следующим образом

1. Наследуемые заболевания: аутоиммунные заболевания ЩЖ (аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб); дисгормоногенез, некоторые опухоли ЩЖ (в том числе, медуллярный рак и др.); отдельные случаи врожденного гипотиреоза.

2. Последствия патологических эффектов на плод тиреоидной дисфункции у беременной и трансплацентарного переноса: а) дефицита ТГ  и/или йода: неврологический кретинизм / субкретинизм; случаи изолированной тугоухости; случаи изолированного косоглазия; врожденный гипотиреоз; врожденные аномалии внутренних органов; б) избытка ТГ: краниостеноз; шизофрения (?); в) антител (антитиреоидных и органонеспецифических): неонатальный тиреотоксикоз; врожденный гипотиреоз (случаи изоиммунного тиреоидита); нарушение умственного развития  при отсутствии гипотиреоза; г) медикаментов, обладающих тиреотропным эффектом: врожденный гипотиреоз (в случае передозировки тиреостатиков); пороки развития (например, аплазия кожи головы после  приёма карбимазола); врожденный гипотиреоз (после употребления сверхвысоких доз йода); д) радиоизотопов: врожденный гипотиреоз; аутоиммунные тиреопатии.

.            При повышенной  функции щитовидной железы — гипертиреозе (диффузный токсический зоб,  базедова болезнь, болезнь Грейвса) способность к зачатию обычно не страдает, но после 28-й недели беременности могут развиться явления сердечной недостаточности (тахикардия, учащение дыхания, высокое пульсовое давление; иногда  развивается  стенокардия, мерцательная аритмия). В 30 – 50 % случаев при диффузном токсическом зобе  наблюдаются невынашивание беременности, ранние и поздние токсикозы, анемия. В связи с нарушениями свертывающей системы крови возможно развитие быстрых родов, кровотечений в третьем триместре и раннем послеродовом периоде. Наличие диффузного токсического зоба (ДТЗ) у беременной может оказать неблагоприятное влияние на развитие, рост, формирование мозга плода, что находится в прямой зависимости от тяжести заболевания и проведенного лечения. Ликвидация тиреотоксикоза обязательна для профилактики сердечной недостаточности, тиреотоксического криза и других опасных  осложнений у матери в период беременности, а также для профилактики рецидива заболевания в послеродовом периоде. Известно, что беременность оказывает иммуносу­прессивное действие при болезни Грейвса, приводя в некоторых случаях к неполной и временной ремиссии, что позволяет иногда отменить терапию в последние месяцы беременности.

Тем не менее, беременным с ДТЗ необходимо назначение тиреостатических препаратов,  предпочтительно,  мерказолила, пропил — тиоурацила. Частота побочных эффектов одинакова при применении обоих препаратов, оба проникают через плаценту, высокие дозы могут вызвать гипотиреоз и развитие зоба у плода. При лактации тионамиды проникают в грудное молоко, причем, мерказолил больше, чем пропил — тиоурацил. Если женщина получает до 15 мг мерказолила и 150 мг пропил — тиоурацила во время кормления грудью, риск поражения щитовидной железы плода  меньше. Использовать  β — блокаторы при беременности и ДТЗ нежелательно, так как они могут вызвать задержку внутриутробного развития плода.

Во время беременности, естественно,   противопоказана терапия радиоактивным йодом, а хирургическое лечение допустимо лишь  в исключительных случаях: при отрицательном эффекте от медикаментозной терапии, тяжелой лекарственной аллергии, зобе больших размеров, при сочетании со злокачественным процессом в щитовидной железе или при необходимости использования больших доз тионамидов для поддержки эутиреоза. Наиболее безопасным сроком для выполнения тиреоидэктомии является           II — ой  триместр беременности.

Достаточно противоречивым  является вопрос о планировании беременности и подготовке к ней женщин с ДТЗ. По мнению ряда авторов, предпочтение следует отдавать субтотальной тиреоидэктомии из-за более быстрого наступления эутиреоидного состояния. Другие авторы полагают, что после лечения антитиреоидными препаратами при поддержании  эутиреоидного состояния  минимальными их дозами  беременность можно разрешить. Целесообразным является достижение эутиреоидного состояния до наступления беременности (проведение оперативного лечения, радио — йодтерапии, медикаментозного лечения), а  через год  после соответствующей прегравидарной подготовки вполне  возможна успешная реализация репродуктивной функции.

Патологическим состоянием щитовидной железы, представляющим   большую ­угрозу репродуктивному здоровью женщины, является гипотиреоз — синдром,  возникающий  при прекращении или значительном ограничении поступления в организм тиронинов. Факторы риска развития гипотиреоза: наличие антитиреоидных антител, эндокринные и неэндокринные аутоиммунные заболевания, облучение в анамнезе, любая патология щитовидной железы или ее лечение в анамнезе, сахарный диабет,                   неу­стойчивость настроения, депрессивные состояния, снижение памяти, гиперхолестеринемия и гиперлипидемия, гиперпролактинемия, бесплодие, нарушения менструального цикла, снижение слуха, хромосомные аномалии (синдромы Дауна, Шерешевского — Тернера, Клайнфельтера), прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы (литий, амиодарон и др.),  анемии, миалгии, миопатии и др. Гипотиреоз  встречается как  врожденный, так  и приобретенный; причинами приобретенного гипотиреоза являются: аутоиммунный тиреоидит; послеоперационный гипотиреоз;  проведение радио — йодтерапии.

Классификация первичного гипотиреоза по степени тяжести основывается на данных лабораторной диа­гностики с учетом клинических проявлений: 1. Субклинический — концентрация ТТГ в крови повышена, свободного T4 — в пределах нормы; как правило, бессимптомное течение или только неспецифические симптомы. 2. Манифестный — концентрация ТТГ в крови повышена, свободного T4 — снижена; характерные симптомы гипотиреоза, как правило, присутствуют, однако возможно и бессимптомное течение: а) компенсированный; б) декомпенсированный. 3. Осложненный — развернутая клиническая картина гипотиреоза, тяжелые осложнения: полисерозит, сердечная недостаточность, кретинизм, микседематозная  кома и др.

Диагностика субклинического гипотиреоза проводится на основании нормального уровня Т4 и умеренно повышенного уровня ТТГ (от 4,01 до 10,0 мЕд/л). Согласно результатам последних исследований, гипотиреоз —  довольно значимый фактор женского бесплодия (по некоторым данным, до 78,4 %). При субклиническом гипотиреозе овуляция и оплодотворение могут быть не нарушеными, однако манифестный гипотиреоз связан с овуляторной дисфункцией. Гипотиреоз является частой причиной вторичной гиперпролактинемии. Сочетание первичного гипотиреоза с гиперпролактинемическим гипогонадизмом известно в литературе под названием синдрома Ван Вика — Росса — Геннеса. Классическое объяснение феномена гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе за­ключается в том, что сниженный уровень тиреоидных гормонов вызывает  избыточную  тиролиберина (по принципу обратной связи), что приводит к повышению секреции не только ТТГ, но и пролактина.

Среди причин  бесплодия определенную роль отводят аутоиммунным процессам в яичниках. Учитывая  часто встречающееся сочетание аутоиммунной патологии ЩЖ у женщин с бесплодием и общность формирования аутоиммунных процессов в организме, следует  предположить наличие аутоиммунного генеза бесплодия у бесплодных женщин с выявленным носительством антитиреоидных антител.

Даже субклинический гипотиреоз  во время  беременности сопровождается достаточно высокой частотой пороков развития у плода и акушерских осложнений. В этой связи рядом исследователей признана необходимость скринингового исследования уровня ТТГ и антител к пероксидазе у всех беременных. По мнению большинства экспертов, лечение СГ во время беременности не должно ничем отличаться от лечения манифестного гипотиреоза. Необходимость коррекции тиреоидного гомео­стаза при СГ несомненна, если женщина планирует беременность в ближайшее время, а также у пациенток с бесплодием или невынашиванием беременности; дополнительными критериями для такой коррекции являются высокий уровень антитиреоидных антител и увеличение объема ЩЖ.

Согласно исследованиям Т. Ф. Татарчук и соавт. (5), для сохранения репродуктивного здоровья женщины имеет значение и то, что изменения функции щитовидной железы, связанные с беременностью, в ряде случаев на послеродовом этапе имеют лишь отчасти обратимый характер, а у части женщин впоследствии  выявляется послеродовой тиреоидит. В послеродовом периоде те или иные отклонения в состоянии щитовидной железы имеются у 12 % женщин, и лишь у половины из них тиреоидный статус нормализуется спустя 3 года после родов. Обнаружение антитиреоидных антител имеет большое значение для прогноза течения послеродового периода, так как у 30 % женщин при наличии их в крови может развиться послеродовой тиреоидит.

Ещё златоуст Цицерон утверждал: «Natura ingenuity homini  cupiditatem veri vivendi» («Природа наделила человека стремлением к обнаружению истины», лат.). Роль  небольшой  железы в  форме   «бабочки массой 15  — 20 г на передней поверхности шеи»,  как оказалось, весьма велика и  разносторонне многообразна. Особенно в жизнедеятельности прекрасной половины рода  человеческого, непосредственно осуществляющей   репродуктивную функцию.

Л   И   Т   Е   Р   А   Т   У   Р   А

  1. Грищенко В. И., Щербина Н. А., Липко О. П., Моргулян  В. Б., Козуб Н. И. Течение беременности и родов при экстрагенитальных   заболеваниях, Харьков, 1992,   191 с.
  2. Дедов И. И. Болезни органов эндокринной системы, Москва, Медицина, 2000, 577 с.
  3. Медведь В. І., Данилко В. О. Щитовидна   залоза  і  вагітність (огляд літератури) // Журнал АМН України,  2004, Т. 10, № 3, с. 517 — 529.
  4. Старкова Н. Т. (ред.) Руководство по клинической эндокринологии, СПб, 1996, 540 с.
  5. Татарчук Т. Ф., Давыдова Ю. В., Косянчук Н. Ю. Тиреоидный гомеостаз    ирепродуктивное здоровье женщины //  Новости медицины и фармации, 2007, № 13, с. 14 — 15.
  6. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология. Клинические очерки, часть 1, Киев, 2003,  300 с.
  7. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы, пер. с англ., Москва, Мир, 1889, с. 274 — 314.
  8. Тотоян Э. С. Репродуктивная функция женщин при патологии щитовидной железы // Акушерство и гинекология, 1994, № 1, с. 8 — 11.
  9. Тронько М. Д. (ред.)  Стандарти діагностики та лікування ендокринних захворювань, Київ, 2005,  312 c.
  10. Фадеев В. В., Мельниченко Г. А.  Гипотиреоз. Руководство для врачей, Москва,  РКИ Северопресс, 2002.
  11. Фадеев В. В., Лесникова С. В. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы у беременных // Проблемы эндокринологии, 2003, № 49, с. 23 — 21.
  12. Чобитько В. Г.,  Солун М. Н.  Заболевания щитовидной железы и беременность // Тер.Архив, 1994, № 10, с. 52 – 55.
  13. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с  нем., Москва, Медицина, 1988,  416 c.
  14. Шехтман М. М.  Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных, Москва, Триада-Х, 2003, 816 с.
  15. Burrow G. Thyroid function and hyperfunction during gestation. Endocr. Rev, 1993, 14: 194.
  16. Bishnoi A., Sachmechi I.  Thyroid disease during pregnancy // American Family Physician, 1996, Jan., 53 (1), 215 — 20.
  17. Gerhard I., Becher T., Eggert — Rruse W., et al. Thyroid and ovarian function  in infertile women, Hum. Reprod. 1991; 6:338.
  18. Krassas G. E., Pontikides N., Kaltsas T. et al. Menstrual disturbances in thyreotoxicosis, Clin. Endocrinol. (Oxf.), 1994; 40: 641.
  19. Yen  S. S. C. Neuroendocrinology  of   reproduction, Reproductive Endocrinology, Philadelphia, WB Saunders, 1999: 30 — 50.

ПРОЛАКТИН И ЕГО ИНГИБИТОРЫ

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

М.В. МАЙОРОВ, врач акушер – гинеколог высшей категории, член  Национального  союза журналистов Украины (Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)

 

 

« Multi multa, memo omnia novit» («Многие знают много, но никто не знает всё», лат.).

 

Пролактин  (ПЛ) —  гормон, вырабатываемый клетками передней доли гипофиза (лактотрофами), играет исключительно важную роль во многих процессах, происходящих в  организме, особенно, в обеспечении нормального функционирования репродуктивной  системы. Впервые он  был выделен в 1937 году White и сотр.   из гипофиза овец, однако, как отдельный гормон у человека,  идентифицирован только в 1970 г.  (Lewis и сотр.). До этого полагали, что лактотропную функцию выполняет гормон роста. В 1971 г. Hwand  и сотр. предложили радиоиммунологический метод определения гормона, а в 1977 г.  Shome  и  Parlow установили последовательность аминокислот в человеческом ПЛ. Было показано, что ряд клинических симптомов (аменорея — галакторея, ановуляторные циклы, бесплодие,  снижение либидо, потенции и др.) являются проявлением гиперпролактинемии, а около 60 % опухолей гипофиза являются пролактиномами (14).

Всё это резко повысило интерес к возможности медикаментозного воздействия на повышенный уровень пролактина. После того установления  идентичности пролактин — ингибирующего фактора (ПИФ) и дофамина, агонисты дофамина стали использоваться в качестве эффективных  селективных ингибиторов  секреции пролактина. В частности, накоплен значительный опыт по применению алкалоида спорыньи бромокриптина  и его аналогов (парлодел, роналин). Относительная нередкая встречаемость  в клинической практике, чётко разработанная диагностика и результативность лечения (включая микрохирургию гипофиза) сделали проблему гиперпролактинемии одним из интереснейших разделов эндокринологии человека  (14).

Человеческий пролактин –  полипептид из 198 аминокислот и 3 дисульфидных мостиков —  присутствует в плазме в виде мелких, крупных и очень крупных молекул, причём, преобладают мелкие молекулы с относительной  молекулярной массой  (ОММ)   22 000. Уровень ПЛ в плазме определяется радиоиммунологическим методом  в мкг/л или мМД/л, причём,  1 мкг соответствует 20 — 25 мЕД. Верхняя граница нормы у мужчин —  450, у женщин —  500 мЕД/л (по другим  данным, норма у мужчин —  53 — 360, у женщин   — 40 — 530 мЕД/л).

Биологическая роль ПЛ заключается, прежде всего, в стимуляции маммогенеза (совместно с другими гормонами), инициации и поддержании секреции молока (лактогенез и галактогенез). К другим органам-мишеням относятся яичники (регуляция ЛГ — рецепторов жёлтого тела), яички (регуляция связывания ЛГ клетками Лейдига) и надпочечники. Более филогенетически ранние функции этого гормона, такие, как, например, регуляция  водно —  солевого обмена у человека, утратили своё значение.

Регуляция секреции ПЛ  лактотрофами  гипофиза сводится, в основном, к ингибирующему влиянию гипоталамуса. Действующий на уровне срединного возвышения нейротрансмиттер, именуемый «пролактин — ингибирующий фактор» (ПИФ), по всей видимости, идентичен дофамину. Все физиологические или экзогенные факторы, ослабляющие секрецию или действие дофамина, являются причинами повышения уровня ПЛ или гиперпролактинемии (Carol  W.,1984).  Считается, что в физиологических условиях в регуляции секреции ПЛ не играют существенной роли стимулирующее влияние таких нейротрансмиттеров, как серотонин, гистамин и ГАМК (ЦНС), нейропептидов (ТТГ, β — эндорфин, энкефалин, ВИП (вазоинтестинальный пептид), бомбезин, субстанция Р), а также тормозящее влияние  норадреналина, ацетилхолина и ГАМК (гипофиз).

Известными физиологическими стимулами секреции ПЛ являются сон, физическая активность, стресс, гипогликемия, раздражение соска молочной  железы, половой акт и эстрогены. В связи с этим уровень ПЛ у женщин моложе 40 лет несколько выше, чем у мужчин; при беременности имеет место физиологическая гиперпролактинемия (с 8-й по 25 -ую неделю). В связи с вышеизложенным, забор  крови  из вены для исследования  производится  натощак, в утренние часы, желательно, между 5-м и 8-м днём менструального цикла. Как правило, при повышенном уровне ПЛ необходимы повторные определения (не менее 3-х). Это связано с возможностью временного повышения уровня  ПЛ, которое не говорит о наличии какого — либо заболевания.

При аменорее, бесплодии или импотенции следует всегда исключать гиперпролактинемию, особенно, при одновременном увеличении турецкого седла. Даже небольшое повышение уровня ПЛ может быть причиной недостаточности жёлтого тела, ановуляторных циклов или олигоменореи. Гиперпролактинемия более 1000 — 1500 мЕД/л обычно сопровождается аменореей. Галакторея, в меньшей степени,  коррелирует с подъёмом уровня ПЛ. Повышение до 1500 —  2000 мЕД/л вызывается, преимущественно, функциональными причинами, 2000 — 5000 мЕД/л — микропролактиномами, а выше — макропролактиномой.

Гиперпролактинемия встречается чаще у женщин (вследствие эффекта эстрогенов), и в 20 — 25 % случаев является причиной аменореи. У мужчин диагноз устанавливается на основании менее выраженных симптомов и, в основном, уже на стадии макропролактиномы.

Табл. 1 Причины возникновения гиперпролактинемии  (8)

Ятрогенные (см. табл. 3)Опухоли гипофиза

— эозинофильная аденома

—  хромофобная аденома

—  базофильная аденома

Первичный гипотиреоидизм

Нарушение гипофизарно — гипоталамических связей

Краниофарингиома

Эктопическая пинеалома

Гистиоцитоз

Саркоидоз

Разрыв ножки гипофиза

Синдром «пустого» турецкого седла

Эктопические пролактин — секретирующие опухолиОперации на грудной клетке, позвоночнике, в области шеи или таза

Раздражающие поражения грудной клетки (ожоги, опоясывающий лишай)

Хроническая почечная недостаточность

Идиопатическая гиперпролактинемия

Ложная беременность

Послеродовая (синдром Киари — Фроммеля)

Не связанная с родами (синдром  Аргонц – Ахумада  дель Кастильо)

Голодание

Физиологическая гиперпролактинемия (беременность, послеродовой период, период новорожденности, грудной возраст)

Табл. 2 Симптомы гиперпролактинемии или пролактиномы (14)

 

ЖЕНЩИНЫ МУЖЧИНЫ
— первичная аменорея (редко)- укороченная лютеиновая фаза

— ановуляторные циклы

— вторичная аменорея

— галакторея

— мено — метроррагия

— снижение либидо

— гирсутизм, акне (слабо выраженные)

— диабетогенный эффект (очень  слабый)

Типичное сочетание:

— синдром аменореи  —      галактореи!

— турецкое  седло часто без  изменений

— задержка полового развития  (редко)- снижение либидо и потенции

— синдром  гипоандрогении (нерезко

выраженный)

— олигоспермия, аспермия,

субфертильность

— гинекомастия, галакторея (редко)

— местная симптоматика

макропролактиномы

Типичное сочетание:

— импотенция и нарушения  зрения!

— расширение турецкого седла

 

 

Одной из самых распространённых причин гиперпролактинемии является  медикаментозная блокада рецепторов дофамина или его секреции (табл. 3)

Табл. 3 Препараты, вызывающие гиперпролактинемию:

— Нейролептики: хлорпромазин (мегафен), бутирофенон (галоперидол), пимозид, диазепам  (седуксен. реланиум, сибазон)

— Антидепрессанты: имипрамин, амитриптиллин (тофранил);

— Антигипертензивные средства: α – метилдофа (альдомет),  резерпин и другие алкалоиды раувольфии;

— Гормоны: эстрогены, ТРГ (тиротропин — рилизинг — гормон),  ЦПА (ципротерон — ацетат),

КОК, кальцитонин;

— Опиаты: морфина гидрохлорид и другие опиаты;

— Прочие лекарственные средства: метоклопрамид (церукал, реглан), циметидин

(тагамет), гистамин.

Вещества, снижающие концентрацию ПЛ в сыворотке крови (8): производные спорыньи, фуросемид, этакриновая кислота, глюкокортикостероиды, L-ДОФА, клонидин, ЛСД,  марихуана,  литий.

Гиперпролактинемия —  наиболее частая причина галактореи — синдрома молокообразования, у пациенток, которые не находятся в послеродовом периоде, причём, как правило, галакторея сопровождается аменореей (2). В своё время было предложено несколько  витиеватое, но, в общем, довольно   верное  название «синдром персистирующей  галактореи — аменореи» (3). Причины гиперпролактинемии и обусловленной ею галактореи весьма многочисленны, однако, наиболее частыми из  них являются пролактин — продуцирующие опухоли (аденомы) гипофиза (пролактиномы), в том числе микро —  и  макропролактиномы, а также поражения гипоталамуса. Так, галакторея с олиго — или аменореей при синдроме Киари (Чиари) — Фроммеля (J. B. Chiari,  R. J. Frommel) обусловлена поражением гипоталамуса, а при послеродовых синдромах Форбса — Олбрайта  (P. Forbes, F. Albright), Аргонса — дель — Кастильо (J. Argons, E. B. del Castillo) или Нельсона (D. H. Nelson) —  является результатом синтеза ПЛ аденомой гипофиза (гормонально — активные аденомы). Вместе с тем, гиперпролактинемия и  вызванная ею галакторея, сочетающаяся с аменореей, могут  быть следствием и других заболеваний.

В частности, они выявляются при акромегалии, синдроме Иценко — Кушинга, поликистозе яичников (СПКЯ), а также при хронической почечной недостаточности (уменьшен клиренс пролактина), циррозе печени (механизм гиперпролактинемии не ясен), при уменьшении синтеза или высвобождения дофамина (например,  при поражениях гипоталамуса), который ингибирует секрецию ПЛ, а также при состояниях, сопровождающихся уменьшением ингибирующей активности дофамина (дефицит эстрогенов, первичный гипотиреоз).

Иногда галакторея в сочетании с аменореей наблюдается в условиях нормопролактинемии, что, по — видимому, обусловлено повышенной биологической активностью эндогенного ПЛ или повышенной чувствительностью пролактиновых рецепторов (2). Галакторея изредка  наблюдается  у новорожденных младенцев («ведьмино молоко»), связана с  проявлением действия ПЛ матери, и довольно быстро проходит самостоятельно.

В настоящее время применяют три основных метода терапии гиперпролактинемии: медикаментозный, хирургический и лучевую терапию. Ведущее место занимает медикаментозное лечение, показаниями к которому является бесплодие, выраженная гипофункция   яичников, наличие клинически манифестирующей аденомы гипофиза.

Влияние алкалоида спорыньи эрготоксина на лютеотропную функцию гипофиза было установлено  в  1954 г. в экспериментах  Skelesnyak, но дофаминергические механизмы этого явления были показаны только в 1970 г.   Fluckiger  и  Hokfelt.

В настоящее время соединения эрголина, являясь агонистами дофамина (ингибиторами пролактина), имеют огромное клиническое значение. Их химическая форма включает основной «скелет» дофамина и тетрациклическое ядро, называемое эрголином (6 — метил — эрголин). Соединения эрголина делятся на три подгруппы:

1. Производные лизергиновой кислоты: бромокриптин

(парлодел, роналин), метисергид;

2. Производные клавина: перголид, метерголин;

3. Производные  аминоэрголина: лизурид, тергулид, месулергин.

В последние годы появились  новый дериват эрголина —  каберголин (достинекс) и неэрготосодержащий агонист дофамина —  квинаголид.

Хотя соединения спорыньи, вероятно, имеют сродство к гипоталамическим структурам, основной мишенью для них может быть гипофиз (агонисты рецепторов дофамина). Эти соединения способны специфически тормозить секрецию пролактина гипофизом, независимо от стимулирующих её механизмов.  Эффект зависит от дозы препарата; кроме того, агонисты дофамина вызывают парадоксальное понижение повышенного уровня соматотропина при акромегалии.

В 1971 г. было установлено, что бромокриптин, использовавшийся  тогда исключительно для лечения болезни Паркинсона, существенно подавляет секрецию ПЛ. Первая публикация   («Бромокриптин подавляет  галакторею»)  появилась в Британском Медицинском Журнале в 1971 году,  и с этого момента началась «золотая эра» лечения  гиперпролактинемии аналогами дофамина  (10).

Действие аналогов дофамина основано на связывании их со специфическими дофаминергическими Д2 — рецепторами на поверхности лактотрофов, что  приводит к снижению уровня цАМФ и внутриклеточного кальция. Происходит торможение секреции ПЛ (быстрый эффект наблюдается через несколько часов), а также снижение транскрипции гена ПЛ и синтеза ПЛ (медленный эффект — через несколько дней).

Бромокриптин  — наиболее распространённый аналог дофамина первого поколения, до настоящего времени остаётся «золотым стандартом»  в лечении гиперпроактинемии, эффективным в снижении уровня ПЛ, уменьшении размеров пролактином, восстановлении репродуктивной функции (10). У большинства пациенток он приводит к проявлению ряда побочных  эффектов: сонливость, головная боль, головокружение, ортостатическое снижение артериального давления, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, что является причиной отказа от лечения у 5 – 10 % больных. При применении больших доз (более 10 мг/сут) возможны галлюцинации, нарушения зрения, сухость во рту, судороги в икроножных мышцах и даже психотические реакции (у 1 %  пациенток).

Снизить частоту и тяжесть побочных явлений позволяет постепенное увеличение дозы с учётом эффективности лечения и использование минимально необходимых доз. Обычно рекомендуют суточную дозу 5 — 12, 5 мг;  для установления терапевтической дозы и её коррекции рекомендуется ежемесячный контроль  уровня ПЛ в крови. Короткий период полувыведения препарата является причиной его непродолжительного действия и необходимости регулярного приёма  —  несколько раз в сутки. В настоящее время созданы пролонгированные формы бромокриптина: бромокриптин SRO, а также депо — форма   (бромокриптин LAR). Предложено  трансвагинальное введение, позволяющее исключить побочные действия, а также  получены положительные данные об эффективности назальной формы.

При непереносимости бромокриптина возможно использование других аналогов дофамина   первого поколения —  лизурида и тергурида, а также антисеротонинергического препарата —  метерголина,  переносимость которых, в некоторых случаях,  лучше.

У 5 – 15 % пациенток с гиперпролактинемией возникает резистентность к аналогам дофамина первого поколения, вероятно, обусловленная  дефектами Д2 — рецепторов. Несовершенство аналогов дофамина первого поколения явилось основанием для  создания новых агонистов дофамина второго (квинаголид),  и третьего  поколения  (каберголин), селективных в отношении Д2 —  рецепторов и характеризующихся большей эффективностью и лучшей переносимостью. Почти у 90 % пациенток, резистентных к бромокриптину, при применении  новых селективных препаратов происходит нормализация уровня ПЛ.

Квинаголид, агонист дофамина второго поколения, назначается, начиная со стартовых доз, с постепенным их увеличением (первые 3 дня – по 25 мкг, далее 3 дня – по 50 мкг, в дальнейшем  —  по 75 мкг в сутки). При отсутствии нормализации уровня ПЛ следует увеличивать  суточную дозу ежемесячно на 75 мкг. Необходимая для снижения ПЛ суточная доза составляет, как правило, от 75 до  300 мкг; назначают и более высокие дозы – до 600  мкг/сут.

К последним достижениям в области лечения гиперпролактинемии относится создание третьего поколения агонистов дофамина —  каберголина (достинекс), являющегося дериватом спорыньи. Данный высокоселективный, мощный и пролонгированный ингибитор секреции ПЛ назначается всего 1 – 2 раза в неделю; он эффективен в 90 % случаев, резистентных к бромокриптину ,и в 70 % — к  квинаголиду.  Фармакокинетика каберголина характеризуется быстрой абсорбцией и медленной

экскрецией препарата и его метаболитов. Рекомендуемые дозы составляют 0, 25 —  2 мг в неделю; возможно применение и более высоких доз —  до 4 мг в неделю.

При неопухолевом генезе гиперпролактинемии в качестве начальных минимальных доз целесообразно назначение  0,25 мг в неделю (по ¼ таблетки два раза в неделю. Отсутствие нормализации уровня ПЛ  диктует необходимость  повышения  дозы до 0, 5 мг в неделю (по ½ таблетки два раза в неделю).  При необходимости, в дальнейшем возможно   ежемесячное увеличение дозы на 0,5 мг  —  до 2 мг в неделю.  Пациенткам с пролактиномами целесообразно назначать начальную дозу 0, 5 мг в неделю с дальнейшим (по показаниям) ежемесячным увеличением дозы на 0,5 мг в неделю.

Эффект снижения уровня ПЛ имеет тенденцию к плавному  повышению после окончания курса терапии. Нормальные уровни ПЛ определяются через 15 дней, сниженная концентрация по сравнению с исходной – в течение 4 – 6 мес. после отмены достаточно длительно принимаемого каберголина.

Результативность лечения агонистами дофамина оценивают по степени нормализации уровня ПЛ, восстановления менструального цикла и овуляции, прекращения галактореи, сокращения размеров аденомы гипофиза. Наряду с нормализацией функций репродуктивной системы отмечаются благоприятные изменения и в других органах и системах. Так, на фоне шестимесячного лечения каберголином  выявлено повышение  минеральной плотности костной массы в поясничном отделе позвоночника, достоверное снижение индекса массы тела у пациенток с избыточным весом; у ряда пациенток отмечена нормализация структуры молочных желез (10).

Опубликованы многочисленные данные о безопасности применения агонистов дофамина: не отмечено увеличения риска самопроизвольных абортов и врождённых аномалий развития плода;  при использовании для подготовки к беременности —  также  не выявлено отрицательного влияния на плод. Данные о частоте наступления беременности и её исходе вполне обнадёживающие, целесообразность барьерной  контрацепции —  в течение всего периода применения препаратов и один  месяц после его отмены, ибо           «Abudans cautela non nocet» («Лишняя предосторожность не вредит», лат.).

Влияние пролактина на организм женщины обусловлено широтой его биологического действия, активным взаимодействием с нейромедиаторами и периферическими гормонами, наличием соответствующих рецепторов во многих органах и тканях организма. Современные ингибиторы пролактина при правильном и рациональном применении весьма эффективны для лечения патологической гиперпролактинемии.  Ведь «Amat victoria curam»! («Победа любит старание», лат.).

 

 

Л   И   Т   Е   Р   А   Т   У   Р   А

 

  1. Бодяжина В. И., Сметник В. П.,  Тумилович  Л. Г. Неоперативная гинекология,  Москва, Медицина, 1990,  544 с.
  2. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров — гинекологов,  Москва, МИА, 1999,  224 с.
  3. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Персистирующая  галакторея — аменорея, Москва, Медицина, 1985, 254 с.
  4. Зилва Дж. Ф., Пэнелл П. Р. Клиническая химия в диагностике и лечении, пер. с англ., Москва, Медицина, 1988,  528 с.
  5. Майоров М. В. Современные методы торможения лактации, // Медицина и…, 1999, №  1, с. 35 — 37.
  6. Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы // Провизор, 2000, № 16, с. 31 — 32.
  7. Малевич К. И.,  Русакевич П. С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях, Минск, Вышэйшая школа, 1994,  368 с.
  8. Пауэрстейн К. Дж. (ред.)  Гинекологические нарушения, пер. с англ., Москва, Медицина, 1985,  592 с.
  9. Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д. Фармакология и фармакотерапия,  в 2 — х   томах, пер. с англ.,  Москва, Медицина, 1986.
  10. Суслопаров Л. А. (ред.) Гинекология. Новейший справочник, Москва — Санкт- Петербург, ЭКСМО, 2003,  688 с.
  11. Татарчук Т. Ф., Сольский  Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки), часть 1,  Киев, 2003,  300 с.
  12. Тейлор Р. Б. Трудный диагноз,  в 2 — х томах,  пер. с англ., Москва, Медицина, 1988.
  13. Тиц Н. У. (ред.)  Клиническая оценка лабораторных тестов, пер. с англ., Москва, Медицина, 1986,  480 с.
  14. Шамбах Х., Кнаппе Г., Карол  В. Гормонотерапия, пер с нем.,  Москва, Медицина, 1988, 416с.
  15. Flucriger E., del Pozo E., Werder K.  V. Prolactin. Physiology, Pharmacology and Clinical Findings. — Berlin — Heidelberg — New York: Springer, 1982.
  16. Jacobs H. S. (ed.). Prolactinomas and Pregnancy. — MTP Press Lim — Lancester: Falcon House, 1984.
  17. Macleod R. M., Thorner M. D.,  Scapanini U. (eds.) Prolactin.  Basic and Clinical Correlates.  Berlin — Heidelberg — New York — Tokyo: Springer, 1985
  18. Wenner R., Braun P. Prolactin — dependent Sexual Disfunction in the Male. — Basel: Sandoz LTD, 1983.

Поликистоз яичников

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Поликистоз яичников – гормональное заболевание, приводящее к бесплодию за счет того, что в организме женщины не происходит овуляции.

Поликистоз яичников развивается при нарушении работы:
яичников
гипофиза
надпочечников
гипоталамуса
щитовидной железы

Наиболее часто первичный поликистоз развивается в подрастковом возрасте, когда устанавливается менструальный цикл. Происходит нарушение процесса созревания яицеклетки, т.е. выхода яйцеклетки из яичника не происходит.

Причинами нарушений в работе яичников в подрастковом возрасте могут быть:
острые респираторные заболевания
хроническое воспаление глоточных миндалин
резкая смена климата
плохая экология
психические травмы, стрессы

Вторичный поликистоз яичников возникает в более позднем возрасте, причиной которого являются различные хронические воспалительные заболевания женской половой сферы. Если работа яичников нарушена полностью, то женщина не сможет забеременеть.

У таких пациенток нередко обнаруживается наследственная отягощенность по:
нарушению менструального цикла
нарушению репродуктивной функции
гипертонической болезни
сахарному диабету II-типа

Основные симптомы поликистоза яичников:

нарушение менструального цикла
аменорея
увеличение размеров яичников
ожирение (изменение телосложения)
рост волос на лице и теле по мужскому типу
угревая сыпь (особенно на коже лица)
жирная себорея
выпадение волос на голове
снижение тембра голоса

Учитывая, что первичный поликистоз яичников развивается в подрастковом возрасте, многие девушки не обращают внимание на такие симптомы, как отсутствие менструации, угревая сыпь, изменение телосложения, считая их нормальным проявлением полового созревания.

Основным симптомом поликистоза является нарушение менструального цикла, которое может быть в виде:
олигоменореи (интервал между менструациями от 40 до 150 дней)
вторичной аменореи (отсутствие менструаций 6 месяцев и более)
ациклических маточных кровотечений. При этом женщина может испытывать тянущие боли внизу живота.

Не менее важным симптомом является гирсутизм (рост волос у женщин по мужскому типу) в области бакенбард, грудины, околососковых полей, спины, белой линии живота, внутренней поверхности бедер. Как правило у женщин с поликистозом яичников выявляется мастопатия.

Лечение поликистоза яичников

Лечение поликистоза яичников назначается только после проведения рада диагностических исследований:
УЗИ органов малого таза в разных фазах цикла
суточную мочу на 17-КС (для определения количества мужских гормонов). В настоящее время данный тест заменен исследованием крови на содержание дегидроэпиандростерона сульфата (DHEA-S) и 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-прогестерон)
анализ крови на тестостерон и стероид-связывающий глобулин
анализ крови на гормоны ЛГ и ФСГ (три раза в разные фазы цикла)

Если диагноз подтвердился, то для лечения поликистоза яичников назначается терапия, направленная на:

восстановление овуляции
восстановление репродуктивной функции
лечение гиперпластических процессов эндометрия
снижение уровня мужских половых гормонов
регуляцию обменных процессов в структурах головного мозга
нормализация массы тела и метаболических нарушений
лечение дерматологических проявлений (гирсутизма и угревой сыпи)

Без соответствующего лечения заболевание может стать причиной:
— маточных кровотечений
— рака эндометрия, тела матки
— бесплодия

Если консервативное лечение поликистоза яичников не дало положительных результатов, и женщина не смогла забеременеть, то проводится хирургическое вмешательство путем лапароскопии (каутеризация яичников или овариальный дриллинг). Однако эффект от такого метода лечения длиться около года, поэтому после операции необходима гормональная терапия, позволяющая повысить частоту наступления беременности.

fotomayorov

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

М.В. МАЙОРОВ, врач акушер —  гинеколог высшей категории, член Национального союза журналистов Украины (Женская консультация городской поликлиники № 5)

 

«Exitus acta probat» («Действие поверяется результатом», Овидий, лат.)

 

По современным представлениям,  синдром болезненных  менструаций,  часто именуемый «дисменорея», — это циклический патологический процесс, проявляющийся болями внизу живота в дни менструации, нередко  сопровождающийся комплексом психоэмоциональных  и обменно-эндокринных симптомов. В переводе с греческого языка, дисменорея означает «затрудненное менструальное истечение»; в отечественной медицинской литературе наиболее  часто употребляются равнозначные   термины «альгоменорея»  или «альгодисменорея»  (А).

Следует отметить, что А. весьма часто встречается в практике акушера-гинеколога. По данным В. И. Бодяжиной и coaвт. (2), болезненные менструации наблюдаются у 31 – 52 % женщин в возрасте 14 – 44 лет, причем, примерно,  у 10 % из них боли настолько интенсивны, что нарушают трудоспособность. Наблюдения исследователей из Австралии, Швеции и др. свидетельствуют о еще большей распространенности этого страдания, рассматриваемого по этой причине не только в качестве медицинской, но и социальной проблемы.

Обычно А. подразделяют на первичную (эссенциальную), не связанную с анатомическими изменениями в половом аппарате, и вторичную, обусловленную патологическими процессами гениталий. Первичная А.наблюдается чаще у девушек и нерожавших женщин и характеризуется, в основном,  острыми судорожными болями в животе, напоминающими родовые схватки. Болевой синдром возникает, как правило, с первой в жизни менструацией, реже —  спустя некоторое время. Обычно имеется астено — невротический синдром в сочетании с гипоплазией гениталий, однако нередки случаи выраженной А. у физически хорошо развитых пациенток без видимых признаков гипоплазии гениталий и неустойчивости ЦНС.

По степени тяжести А.  подразделяется на 3 степени:

I — я  степень — характеризуется умеренной болезненностью менструаций без системных симптомов,  работоспособность обычно  не нарушена и применения анальгетиков, как правило, не требуется.

II — я  степень — характеризуется выраженной болезненностью менструаций, сопровождается  некоторыми обменно-эндокринными и нейровегетативными симптомами, нарушением работоспособности и необходимостью приема анальгетиков.

Ш — я  степень — характеризуется сильной (порой,  нестерпимой) болью во время менструации, комплексом обменно-эндокринных и нейровегетативных симптомов, полной утратой работоспособности.

Первичная А. часто сопровождается комплексом психоэмоциональных и обменно-эндокринных симптомов: эмоционально-психические: раздражительность, анорексия, депрессия, сонливость, бессонница, булимия, непереносимость запахов, извращение вкуса и др.; вегетативные: тошнота, отрыжка, икота, познабливание, ощущение жара, потливость, гипертермия, сухость во рту, частое мочеиспускание, тенезмы, вздутие живота и др., вегетативно — сосудистые: обмороки, головная боль, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, боли в сердце, похолодание, онемение рук, ног, отеки лица и др., обменно-эндокринные: рвота, ощущение «ватных ног», общая резкая слабость, зуд кожи, боли в суставах, отеки, полиурия и т.д.

Следует отметить, что выраженность различных симптомов А. неодинакова в разных возрастных группах. По данным В. Н. Прилепской (2002), в подростковом возрасте преобладает болевой симптом, с увеличением возраста начинают доминировать психоэмоциональные нарушения, которые максимальны у женщин пременопаузального периода.

На протяжении длительного периода считалось, что боли, связанные с менструацией, имеют психогенную (неврогенную) природу; некоторые авторы наблюдали нейроэндокринные сдвиги, нарушения минерального, углеводного, гормонального обменов, изменения биоэлектрической активности головного мозга и т. д. В настоящее время развитие А. объясняют чрезмерным синтезом простагландинов (ПГ). Доказательствами патогенетической роли ПГ при А. являются следующие аргументы: применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), подавляющих синтез ПГ, уменьшает или полностью ликвидирует симптомы заболевания; в эксперименте выявлено, что ПГ увеличивают сократимость миометрия, вазоконстрикцию артериол и, как следствие, ишемию эндометрия, что вызывает боли. ПГ также воздействуют на чувствительные нервные волокна и повышают чувствительность, вызванную увеличением давления в полости матки при чрезмерной сократимости миометрия. Следовательно, механизм боли при первичной А., практически,  тот же, что и при острой ишемии миокарда —  спазм артерий и обескровливание мышечной ткани. Гиперпростагландинемия имеет не только локальный характер. Спастическая головная боль, тошнота, рвота, парестезии, диарея, потливость, озноб, тахикардия, наблюдаемые при синдроме  А. , наглядно это иллюстрируют.

Вторичная А. обычно является симптоматической. Поэтому весьма важна диагностика заболеваний, вызывающих появление данного синдрома. К их числу  относятся воспалительные процессы внутренних гениталий, спаечные процессы в малом тазу, миома матки, остроугольная антефлексия матки, сужение внутреннего зева шейки матки после выскабливания. В некоторых случаях функциональный слой эндометрия при менструации отделяется в виде сплошной перепонки, «слепка матки» (так называемая «мембранозная дисменорея»), не подвергаясь ферментативному расплавлению, как это бывает при нормальной менструации. Выделение из матки нерасплавленного «слепка» эндометрия сопровождается чрезвычайно сильными схваткообразными болями.

Синдром  А. — один из ведущих в клинической картине эндометриоза, при котором в мышечном слое матки (аденомиоз) или в других органах половой системы и вне ее (экстрагенитальный эндометриоз) определяются включения, по строению и функции аналогичные эндометрию. Характерными для эндометриоза, в отличие от первичной А., являются длительные (в течение 2 – 5 дней) интенсивные менструальные боли, практически,  постоянная их иррадиация в область крестца и прямой кишки, субфебрильная температура и ускорение СОЭ во время менструации. Весьма характерным для эндометриоза является значительное увеличение размеров матки перед менструацией и во время нее,  уменьшение после окончания. Следует упомянуть об А. у некоторых женщин, применяющих BMС. Отмечено, что у них концентрация ПГ в эндометрии значительно повышена.

К числу более редких причин вторичной А. следует отнести синдром Алена — Мастерса (разрывы заднего листка широкой связки матки, наблюдаемые после травматичных родов, например,  при крупном плоде, наложении акушерских щипцов, стремительных родах и т. д.). Варикозное расширение тазовых вен в основании широкой связки и собственной связке яичника, а также пороки развития гениталий с односторонним нарушением оттока менструальной крови (добавочный замкнутый рог матки, добавочное замкнутое влагалище и т. п.) также нередко вызывают синдром А. Характерным симптомом А, возникающей при пороках развития гениталий, является нарастание болезненности менструаций с момента их появления,  и молодой возраст больных.

Исходя из вышеизложенного, следует проводить весьма тщательную дифференциальную диагностику первичной и вторичной форм А. . Полезны  диагностические критерии первичной  А. (2):

— молодой возраст больных (16 — 25 лет), появление  часто с первой в   жизни менструацией или вскоре после нее;
— наличие сопутствующих вегето — сосудистых симптомов: тошнота, рвота, поносы, потливость, головная боль, обмороки;
— отсутствие патологических изменений при гинекологическом обследовании;
— характерные конституциональные особенности: астеническое телосложение, тенденция к снижению массы тела.

Необходимо решительно отвергнуть распространенное, к сожалению, даже  среди многих врачей мнение о необязательности лечения  А. («так у всех», «после замужества и родов все пройдет» и т. д.).  «Подобные «утешения» недопустимы, так как после замужества и родов А.  «проходит» далеко не всегда, а нередко даже  усиливается.  «Scientia sciolorum еst mixta ignorantia» («Знания людей поверхностных есть собранное отовсюду невежество», лат.).  Напротив,  своевременное, правильно подобранное  и регулярно проводимое лечение позволяет, в большинстве случаев,  добиться значительного терапевтического эффекта, а нередко и полностью устранить весьма тягостные болезненные симптомы.

Основным методом лечения является применение ингибиторов синтеза простагландин — синтетазы, называемых еще нестероидными противовоспалительными препаратами ( НПВП).  К их числу относятся: ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозе 0,25 – 0,75 г 3 – 4 раза в день после еды, парацетамол —  по 0,5 – 1,0 г 2 – 4 раза в день, ибупрофен  и его аналоги  по 0, 2 — 0, 4 г   — 3    раза в день после еды, напроксен (напросин) —  по 0,25 – 0,5 г —  3 — 4 раза в день после еды, диклофенак (ортофен, вольтарен, реводина) —  по 0,025 – 0,05 г 2 — 3 раза в день после еды, индометацин (метиндол) — в тех же дозах или ректально в виде свечей. Успешно применяются такие препараты, как кетазон, сургам, пироксикам, кетопрофен, сулиндак, мефенаминовая кислота,  доналгин, нифлурил, рофекоксиб, нимесудид, мелоксикам  и др. в соответствующих дозах.

Главным принципом лечения ингибиторами синтеза простагландина является заблаговременный (предупредительный) прием лекарственных препаратов за 2 – 4 дня до начала менструации (появления болей) и в течение последующих 2 – 4 дней. В этом случае менструальные боли,  если и появляются, то на фоне проводимого лечения выражены гораздо слабее и легче переносятся больными. Полезным является применение комбинированных препаратов типа ренальгана (баралгин, триган, максиган, минальган, спазгин, спазмальгин, спазмальгон, веральгин), содержащих в своем составе, кроме анальгина в достаточно высокой дозе (0,5 в таблетке, 2,5 в ампуле 5 мл),  два эффективных спазмолитика. Указанные  препараты назначаются по 1 – 2 таблетки 2 – 3 раза в день (независимо от приема пищи) по приведенной выше схеме —  заблаговременно;   при недостаточном эффекте или очень сильных менструальных болях («менструальная колика»),  они могут быть введены внутримышечно или внутривенно в дозе 2 – 5 мл, медленно,  в течение  3 – 5 минут, иногда   в смеси   с   антигистаминными (димедрол 1% —

1 — 2 мл, хлоропирамин (супрастин) 2% — 1 мл) и седативными (реланиум, сибазон 0,5% —  2 мл) препаратами. Обычно лечение проводят в течение 3 — 4 менструальных циклов.

При неэффективности или недостаточной эффективности НПВП,   для лечения обоих видов А.  (при отсутствии противопоказаний)   применяется патогенетически обоснованная гормональная терапия (гестагены или  комбинированные оральные контрацептивы (КОК).    Эти препараты   вызывают    полноценную секреторную трансформацию эндометрия, подавляют пролиферативные процессы, снижают митотическую активность клеток, что способствует снижению продукции простагландинов и, соответственно, сократительной активности матки,   оказывают влияние на мышечную стенку матки, снижая порог ее возбудимости.

Достаточно эффективно назначение «чистых» гестагенов: норколут (норэтистерон), туринал, ацетомепрегенол, оргаметрил, утрожестан,  дуфастон (дидрогестерон) —  по 5 – 15 мг в сутки с 14 – 16 — го по 25 — й день менструального цикла. Ранее  довольно часто применялось внутримышечное введение прогестерона 1% —  по 1 – 3 мл ежедневно или через день,  накануне менструации, всего  4 — 6 инъекций. Е. М. Говорухиной  был предложен оригинальный  способ лечения путем десенсибилизации  гормонами, который заключается во внутрикожном введении за 8 – 10 дней до менструации 0,1 мл эстрадиола дипропионата 0,1% в область внутренней поверхности предплечья  и такой же дозы 1% раствора прогестерона,   — на расстоянии 3 см от первой инъекции. Всего проводится 3 таких  курса.

Из  представителей группы КОК наиболее эффективны препараты с активным   гестагенным  компонентом   (ригевидон, микрогинон,  линдинет, марвелон, регулон, логест,  жанин,  ярина  и др.), которые применяются  по контрацептивной схеме в течение 21   дня, начиная с 1 — го (5 — го) дня менструального цикла.  Они одновременно обеспечивают весьма надёжный контрацептивный эффект,  дополнительно обладая множеством полезных неконтрацептивных свойств (6).

По данным И. Л. Лузиной и Л. П. Бакулевой, неплохой  терапевтический эффект при первичной  А.  дает применение   α — токоферола — ацетата (витамин Е) в дозе 300 мг в день в первые три дня болезненных менструаций. Имеются   наблюдения о целесообразности приёма витамина Вб (пиридоксин), который способствует нормализации корково-подкорковых взаимоотношений, по  50 -100 мг ежедневно  внутрь  в течение 3 — 4 мес.; во время менструации  суточную дозу увеличивают до 200 мг (4). Достаточно эффективен  также приём магне В6 (магвит, магнефар, магнерот).

При недостаточной эффективности ингибиторов простагландина их целесообразно комбинировать со спазмолитиками (папаверин, платифиллин, метацин, атропин, но-шпа, галидор, бускопан). Достаточно действенным  для купирования менструальных болей  является сублингвальное применение антагонистов кальция: нифедипина (коринфар, фенигидин, кордафен, адалат) по 10 — 30 мг однократно,  рекомендуемое итальянскими и французскими авторами. В некоторых случаях полезно применение внутрь алкалоидов спорыньи —  0,1% раствора эрготамина гидротартрата или дигидроэрготамина (дигидроэрготоксина) — по 10 — 20 капель. Практически во всех случаях А. следует решительно предостеречь от применения наркотических анальгетиков.

Достаточно широкое применение в клинической практике находит аппаратная физиотерапия, проводимая во вторую фазу менструального цикла,  или накануне менструации: электрофорез и фонофорез растворов новокаина, тримекаина, сульфата магния, антипирина, бромида натрия —  на низ живота и область солнечного сплетения, гальванический воротник по А. В. Щербаку с кальцием, бромом, никотиновой кислотой, ультразвук на низ живота в импульсном режиме, импульсные токи низкой частоты (ДДТ, СМТ), коротковолновая диатермия, центральная электроанальгезия и т. д.

В последнее время с определенным успехом используют рефлексотерапию. Не следует забывать о старых народных фитотерапевтических средствах (различные сборы лекарственных трав), гомеопатических препаратах (менальгин, дисменорм и др.), а также уделять достаточное внимание нормализации психоэмоциональной сферы (седативные препараты), устранению психотравмирующих стрессовых ситуаций, рациональной психотерапии (беседы об излечимости болей, их безопасности для жизни вследствие отсутствия серьезных заболеваний, о соблюдении оптимальных условий жизни, труда, питания, отдыха и т. д.).

В практической деятельности врачей различных специальностей нередко встречаются ситуации, когда «под маской» А. протекают  некоторые   острые заболевания   брюшной полости, требующие не только срочной госпитализации, но и  нередко  оперативного лечения (6):  острый аппендицит, острая кишечная непроходимость, почечная колика, острый холецисто-панкреатит, перекрут кисты яичника или его апоплексия, острые воспалительные заболевания органов малого таза, сопровождающиеся развитием тубоовариального абсцесса с его возможным прорывом в брюшную полость и развитием перитонита и т. д.

А. значительно затрудняет диагностику  других заболеваний,  возникших на её фоне, но все же при внимательно собранном анамнезе и тщательном объективном исследовании (с обязательным вагинальным и ректальным осмотром) удается выяснить, что характер, локализация, иррадиация болей в данном случае несколько иные, чем обычно во время менструации. Особое внимание следует обратить на перитонеальные явления, тахикардию, сухость языка и другие симптомы, указывающие на развитие клинической картины  «острого живота».

Своевременное, грамотное и адекватное лечение А. обеспечивает не только сохранение оптимального  качества жизни женщины, но и является профилактикой нарушений ее психосоматического состояния и репродуктивного здоровья.  Ибо «Valetudo est  bonum optimum» («Здоровье – высшее благо», лат.).

Л   И   Т   Е   Р   А   Т   У   Р   А

  1. Богданова Е.А. Дисменорея у подростков. Дисменорея // Вопросы диагностики и терапии. Материалы  симпозиума  Второго всероссийского форума «Мать и дитя». Москва, 2000;  с. 9 — 11
  2. Бодяжина В. И. и др. Неоперативная гинекология,  Москва, 1990, 544 с.
  3. Кобозева Н. В. и др. Гинекология детей и подростков,  Москва, 1988, 296 с.
  4. Краснопольский В. И, Серова О. Ф. ,Туманова В. А., Зароченцева  Н. В. Патогенетическое обоснование лечения дисменореи  // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии,  2005, т. 4, № 1, с. 72 – 77.
  5. Майоров М. В. Гестагены в акушерско – гинекологической практике // Провизор, 2004, № 7, с. 26 – 29.
  6. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор, 2003, № 11, с. 16 – 18.
  7. Майоров М. В. Альгодисменорея: патогенез, диагностика, лечение, // Провизор, 2000, № 16, с. 26 – 27.
  8. Майоров М. В. Неотложная диагностика острых гинекологических заболеваний // Фельдшер и акушерка, 1974,  № 9, с. 29 — 33.
  9. Майоров М. В. Диагностика и лечение альгодисменореи // Фельдшер и акушерка,  1979, № 2, с. 31 — 34.
  10. Майоров М. В. Альгодисменорея  —  лечение необходимо // Медицина и…,  1998,    № 2, с. 27 — 29.
  11. Малевич К. И. Русакевич П. С. Лечение и реабилитация  при гинекологических заболеваниях,  Минск, 1994, 368 с.
  12. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Современные аспекты патогенеза и терапии дисменореи. Дисменорея. Вопросы диагностики и терапии // Материалы с симпозиума Второго всероссийского форума «Мать и дитя»,  Москва, 2000; с.  3 — 8.
  13. Серов В.Н. Дисменорея. Проблема, требующая решения. Вопросы диагностики и терапии // Материалы  симпозиума  Второго всероссийского форума «Мать и дитя», Москва, 2000;  с. 2  — 3.
  14. Уварова Е.В., Гайнова И.Г. Дифференцированный подход к диагностике и лечению дисменореи у девушек //  Гинекология,  2003; 5(4), с. 151 — 157. Akezlund M. Pathophysiology of dysmenorrhoe. J. Reprod. Med (Suppl.), 1979.
  15. Mohr A., Haenel A. Secundare Dysmenorrhoe. Therapic Umschau,  1983,  Bd. 40, №  7, S. 634 — 641.
  16. Rygdeman M. et al. Effect of Hre prostaglandins on the utews. Acta Obstet Gynecol Scand. (Suppe),  1979, Vol 87,  P. 33 — 38.
  17. Salomon-Bernard S. Dance vacens sur la dysmenrrhoe primaria, sa physiologie treatment, Paris Sem Hop 1984,  Vol 60,  № 26, P. 1831-1846.
  18. Sobezik R. Dysmenorrhea. The nylected syndrome. J. Reprod. Med. (Suppl.),  1980,  № 25, P. 198-201.

 

АНДРОГЕНЫ И АНТИАНДРОГЕНЫ

fotomayorovБолее подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

М.В. МАЙОРОВ, врач акушер – гинеколог высшей категории,
член Национального союза журналистов Украины
(Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)

От редакции.
Этой статьёй мы открываем цикл статей под общей рубрикой «Pro et contra» («За и против», лат.). Наша жизнь полна противоречий. Соответствующий закон диалектики утверждает, что «основу всякого развития составляет противоречие – борьба (взаимодействие) противоположных, взаимоисключающих сторон и тенденций, находящихся вместе с тем во внутреннем единстве и взаимопроникновении».
В человеческом организме «мирно существуют» и взаимодействуют андрогены и антиандрогены, эстрогены и антиэстрогены, гонадотропины и антигонадотропины, простагландины и антипростагландины… Многие из этих веществ успешно применяются в настоящее время в виде лекарственных препаратов.

«Sapiens nil affirmat, quod non probet»
(«Мудрый ничего не утверждает без доказательств», лат.).

Ещё в далёком 1849 году Bertholg доказал, что последствия кастрации у петуха исчезают при реимплантации удалённых яичек. Таким образом, он основал научную эндокринологию. Сенсационные опыты «на себе», поставленные в 1889 году Brown — Sequard, заключались в омолаживающем действии введения экстракта семенников быка. Но только в 1935 году David, Laqueu, Ruzicka удалось установить структуру тестостерона и осуществить его синтез (11).
Как известно, половые гормоны стероидного строения андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма. Они обеспечивают мужскую половую дифференциацию (формирование соответствующего морфотипа, тембра голоса и др.), определяют специфическую функцию яичек, простаты, семенников у мужчин.
Однако работами последних лет доказано, что рецепторы к андрогенам имеются во многих органах не только у мужчин, но и у женщин, следовательно, они проявляют зависимость от активности данных гормонов. Так, показано их участие в созревании костной ткани, регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, выработке -эндорфинов, факторов роста, инсулина. Наряду с анаболическим эффектом андрогены регулируют либидо и половую потенцию, стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов. В физиологических концентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках и определяют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах. При повышении продукции андрогенов или изменении их баланса в сторону активных фракций наблюдаются признаки дефеминизации (обратное развитие женских половых органов) и даже маскулинизации (развитие мужских половых признаков).
Нередко стертые формы гиперандрогении (ГА) играют важную роль в генезе бесплодия, ановуляции, невынашивания беременности у женщин. Для обеспечения правильных подходов к диагностике и лечению состояний, связанных с повышением продукции или активности андрогенов, практическому врачу необходимо понимать основные пути метаболизма андрогенов в норме и при патологии (Роговская С. И., 2000).
Понятие «метаболизм андрогенов» означает не только пути их превращения, но и характер их связывания с транспортными белками крови, а также осуществление периферического эффекта различных фракций андрогенов в органах-мишенях. Отсутствие корреляции между клиническими проявлениями и степенью секреции андрогенов может быть объяснено изменением баланса между фракциями, а также различной чувствительностью рецепторов в органах-мишенях и разным количеством этих рецепторов.
Из академического курса биохимии известно, что продукция андрогенов из холестерина у женщин осуществляется яичниками, надпочечниками и путем соответствующих преобразований в других органах (в частности, в печени, коже, жировой и мышечной тканях). В отличие от мужского, в женском организме процессы преобразования отдельных фракций андрогенов друг в друга весьма сложно отслеживать, поскольку они могут являться промежуточными звеньями синтеза других половых стероидов — прогестерона и эстрогенов. Так, например, тестостерон (Т), дигидротестостерон (ДГТ), андростендиол, андростендион, дигидроэпиандростерон (ДГЭА) и дигидроэпиандростерон сульфат (ДГЭАС) могут быть выявлены как промежуточные продукты в различных органах.
Таблица 1
Классификация андрогенов по физиологическому действию (7)

mayorov13

Один из наиболее активных андрогенов — тестостерон вырабатывается другими путями. Считается, что у здоровых женщин 50-70% тестостерона образуется путем периферической конверсии из андростендиона; остальную часть продуцируют яичники и надпочечники.
Содержание тестостерона в крови может не отражать действительную степень андрогенизации, поскольку основная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии, что делает их неактивными. Примерно 20 % из них связываются альбуминами, 78 % — глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечивается с помощью половых стероид — связывающих глобулинов (ПССГ), синтез которых происходит в печени. Лишь небольшая часть тестостерона (1,6%) остается свободной и активной. Считается, что уровень свободного тестостерона является более информативным индикатором андрогенности, чем уровень связанного, однако его определение требует наличия специальных технологий и в широкой практике применяется довольно редко. Определение общего тестостерона является достаточно адекватным тестом, доступным почти любой клинике. Концентрация ПССГ у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин, поскольку их синтез стимулируется эстрогенами. Установлено, что у женщин с ГА концентрация ПССГ нередко ниже, чем у здоровых.
При патологических состояниях, приводящих к андрогенизации, не только обнаруживаются количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется качественный характер с преобладанием метаболитов, обладающих различными свойствами. Кроме этого, физиологические реакции на избыток андрогенов отличаются у разных индивидуумов и зависят от многих факторов. В последние десятилетия установлено существование специфических рецепторов в органах-мишенях. Цитозольные РА, которые представляют собой белки определенной структуры, существуют в ряде органов (мышечная и костная ткань, кожа, сальные железы, гипофиз, гипоталамус и др.) и подвергаются воздействию множества циркулирующих метаболитов андрогенов, поступающих в цитоплазму путем пассивной диффузии. Функция рецептора заключается в том, что он должен распознать свой гормон, соединиться с ним в единый комплекс, поступить в ядро и обеспечить специфический ответ. Этот процесс чрезвычайно сложен и многокомпонентен. Считается, что РА в женском организме стимулируются эстрогенами.
Существует также органоспецифическая разница в воздействии различных метаболитов андрогенов. Так, необратимая конверсия тестостерона в ДГТ имеет место в высокоандрогеночувствительной простате и коже вследствие высокой активности фермента 5--редуктазы. Поэтому в этих органах РА чувствительны к ДГТ и нечувствительны к тестостерону. Наоборот, в мышцах, рецепторы которых чувствительны к тестостерону, этого фермента практически нет. Андрогенный эффект реализуется только в том случае, если происходит реакция андроген-андрогеновый рецептор и образуется соответствующий комплекс. Взаимодействуя с геномом внутри ядра, этот комплекс инициирует специфический клеточный ответ, проявляющийся в виде каскада различных биохимических процессов, конечным этапом которых является активация биогенеза рибо- полисом и синтеза белков, в том числе андрогензависимых ферментов (7). Антиандрогены, соединяясь с рецептором, образуют лишь субоптимальный комплекс и блокируют дальнейшую трансформацию и клеточный ответ.
Клинические проявления андрогенизации
Различные нарушения метаболизма андрогенов вызывают появление широкого спектра клинической симптоматики, которая определяется причиной патологических изменений и возрастом больной. Эти проявления включают вирилизацию и анаболизацию и, будучи выраженными, как правило, не представляют особой сложности для диагностики (2). Однако в гинекологической практике врачу приходится сталкиваться с симптомами скрытой андрогенизации, такими как ановуляция, аменорея, гипоплазия матки и молочных желез, алопеция, акне, жирная себорея, гирсутизм и др. Гирсутизм может варьировать от легкого (над губой и подбородке) до полного оволосения по мужскому типу (живот, бедра, спина).
Патогенетически гирсутизм является следствием повышения продукции андрогенов, усиления активности фермента 5--редуктазы кожи, который способствует конверсии Т в ДГТ, а также повышения чувствительности рецепторов органов-мишеней к андрогенам. При повышении чувствительности рецепторов кожи к андрогенам развивается идиопатический гирсутизм, который, как правило, не сопровождается ГА. Существует мнение, что 30% женской популяции имеют ту или иную степень гирсутизма, 10% нуждаются в диагностике и лечении.
Клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее причинами, основными из которых являются: генетические (например, расовые, семейные); физиологические (например, у спортсменов); посттравматические; ятрогенные (например, у новорожденных — после приема матерью во время беременности препаратов с андрогенным действием); надпочечниковые; яичниковые; гипоталамо-гипофизарные; генетические хромосомные аномалии; гипотиреоз.
Дифференциальная диагностика заключается в последовательном исключении тех или иных причин и должна осуществляться на начальном этапе врачом- эндокринологом. Надпочечниковые и яичниковые формы ГА наиболее часто встречаются в практике акушера-гинеколога.
Надпочечниковые формы гиперандрогении условно подразделяются на первичные и вторичные. К первичным можно отнести гиперплазию коры надпочечников и опухоли надпочечников.
Патология надпочечников наиболее часто проявляется в виде адреногенитального синдрома (АГС), когда имеется неполноценность ферментных систем, приводящая к снижению выработки кортизола. В зависимости от конкретного биохимического дефекта, вызвавшего недостаток кортизола, выделяют 5 групп гиперплазии, когда имеются дефекты 20-22-десмолазы, 3-и-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы (21 ГО), 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы. В настоящее время доказано, что основной причиной АГС является врожденное генетически обусловленное заболевание, связанное с аутосомным рецессивным геном (короткое плечо хромосомы 6). У 80 — 90% больных неполноценность ферментных систем проявляется в виде дефицита 21-гидроксилирования с последующим снижением нормальных продуктов стероидогенеза (в основном, кортизола), что приводит к повышению АКТГ, стимулирующего синтез андроген — активных предшественников кортизола до уровня 17 — оксипрогестерона, избыток которого способствует развитию гиперплазии коры и дальнейшему повышению продукции андрогенов.
Вирильные формы АГС встречаются наиболее часто и условно подразделяются на врожденные и «мягкие» (поздние). Врожденные формы сопровождаются признаками псевдогермафродитизма, диагноз обычно устанавливается при рождении. Гораздо труднее выявить поздние и, особенно, латентные формы АГС. При пубертатной форме позднего АГС клиническая симптоматика проявляется в период полового созревания, а при постпубертатной форме — позже, в различные периоды жизни женщины. Важно отметить, что так называемые «мягкие» формы АГС, когда дефицит 21-гидроксилазы незначителен, нередко сочетаются с вторичными поликистозными яичниками (ПКЯ).
Диагностические критерии гиперфункции коры надпочечников далеко не всегда однозначны и дифференциальная диагностика нередко чрезвычайно сложна, однако, обобщая данные литературы, можно привести некоторые признаки, которые встречаются в практике наиболее часто.
Основные диагностические критерии надпочечниковой ГА (Роговская С. И. ,2000): характерный анамнез (наследственность, позднее менархе, нарушение менструальной функции с менархе, бесплодие, невынашивание беременности);
специфический морфотип со значительным гирсутизмом, гипоплазией половых органов и молочных желез, слабым развитием подкожно-жирового слоя.; результаты обследования (ановуляция, аменорея, неполноценность лютеиновой фазы цикла и др.); лабораторные данные и результаты проб (высокие 17-КС, ДГЭАС, ДГЭА, Т, 17-гидропрогестерон, положительная проба с дексаметазоном и АКТГ); раннее закрытие зон роста по данным рентгенологического исследования.
Опухоли надпочечников (глюкостерома, глюкоандростерома) также способны вызвать клинические проявления вирилизации. Наличие опухоли нередко характеризуется внезапным началом и быстрым прогрессированием процесса. Диагноз устанавливается на основании данных УЗИ, компьютерной томографии и гормональных проб (высокие уровни ДГА, Т и 17- КС после пробы с дексаметазоном не снижаются).
Вторичная гиперандрогения надпочечникового генеза выявляется при других видах нейроэндокринной патологии: гипоталамо — гипофизарном синдроме полового созревания, болезни Иценко — Кушинга, акромегалии и др.
Гипоталамо-гипофизарный синдром периода полового созревания (ГСППС) представляет собой симптомокомплекс полигландулярной дисфункции с нарушением обменных, трофических процессов, поражением сердечно-сосудистой и нервной систем, нарушением менструальной функции. ГСППС наиболее часто характеризуется определенным морфотипом, высоким ростом, ожирением в виде фартука и в области плечевого пояса, наличием стрий, гиперпигментацией и мраморностью кожи, гиперпродукцией глюкокортикоидов и андрогенов. При болезни Иценко — Кушинга первично поражаются гипоталамо-гипофизарные структуры, что приводит к вторичной гиперфункции коры надпочечников. Наиболее частая симптоматика: ожирение, метеоризм, задержка роста и полового развития при преждевременном половом оволосении, акне, нарушении обмена веществ, асимметрия сухожильных рефлексов. При синдроме Иценко — Кушинга клинические проявления зависят от причины, вызвавшей синдром, он нередко сопровождается стойкой гипертонией, поражением сердечно-сосудистой системы, ожирением, остеопорозом.
Яичниковые формы ГА
Повышение продукции андрогенов яичниками наблюдается при СПКЯ, гипертекозе, некоторых видах опухолей. Вопросы этиологии и патогенеза СПКЯ долгое время были и остаются достаточно спорными (3). В настоящее время это заболевание рассматривается как полигландулярная, полиэтиологическая, полисимптомная патология. Большинство авторов считают удобным выделять первичные и вторичные формы.
Первичные ПКЯ обусловлены, как считают, повышенным образованием андрогенов в яичниках из-за нарушения процессов ароматизации стероидов, в частности, недостаточности 17--гидроксистероидегидрогеназы. Вторичные ПКЯ могут сопровождать ряд других патологических процессов, таких как неполноценность гипоталамических структур, гиперпролактинемия, АГС, ГСППС, изменение рецепции к гормонам на периферии и др. Гиперсекреция андрогенов при ПКЯ является процессом, зависимым от лютеинизирующего гормона (ЛГ). Кроме повышения уровня ЛГ изменяется также индекс ЛГ/ФСГ в сторону увеличения. Хроническая гиперстимуляция ЛГ проявляется гиперплазией тека — ткани яичников. Синтез избыточного количества андрогенов происходит в малых зреющих фолликулах, не достигших 6 мм, т.к. в них клетки гранулезы не являются зрелыми и в них не появилась ароматазная активность. При большом количестве тестостерона увеличивается периферическая продукция эстрогенов, что рассматривается как одна из причин повышения уровня ЛГ при ПКЯ. Создается метаболический порочный круг, приводящий к ановуляции, бесплодию и ПКЯ.
Работами последних лет установлена активная роль факторов роста и гиперпродукции инсулина в генезе яичниковой ГА. Показано, что гормон роста повышает образование инсулин-подобного фактора роста (ИПФР) в клетках гранулезы, что, в свою очередь, повышает связывание ЛГ клетками тека и продукцию андрогенов. Инсулин снижает выработку ПССГ и повышает уровень свободного тестостерона, резистентного к инсулину. Вот почему гиперпродукция андрогенов может сочетаться с развитием сахарного диабета, что важно учитывать при обследовании и лечении пациенток с симптомами андрогенизации. Диагностические критерии яичниковой ГА, как и надпочечниковой, также весьма неоднозначны, однако наиболее часто упоминаются следующие.
Основные диагностические критерии ГА яичникового генеза: появление аменореи или олигоменореи после периода нормальных регулярных менструаций с началом половой жизни или после стрессовых ситуаций, прослеживается также отягощенная наследственность; морфотип женский с умеренновыраженным гирсутизмом и ожирением по женскому типу; увеличение яичников и ПКЯ по данным УЗИ и при лапароскопии, ановуляция на фоне относительной и абсолютной гиперэстрогении; лабораторные данные и результаты гормональных проб (высокий уровень тестостерона, ЛГ, повышенный индекс ЛГ/ФСГ, иногда гиперпролактинемия, положительная проба с ХГ и др.).
Морфологически ПКЯ дифференцируют от редкого заболевания гипертекоза, когда в яичниках обнаруживаются множество островков гиперплазированных лютеинизированных клеток поверхностной яичниковой стромы. Клиническая диагностика трудна (наиболее часто имеются такие проявления, как акне, гирсутизм, гиперплазия клитора, среди гормональных исследований наиболее вероятно выявление высокого уровня тестостерона при низких концентрациях гонадотропинов).

Терапия
Лечение заболеваний, сопровождающихся симптомами андрогенизации у женщин, определяется видом патологии, локализацией процесса, степенью тяжести, возрастом и т.п., и должно быть комплексным. Этиопатогенетическая терапия включает в себя удаление опухолей, прекращение ятрогенного влияния, подавление повышенного синтеза андрогенов, лечение синдрома и болезни Кушинга, гипотиреоза, резекция или каутеризация яичников, назначение препаратов с антиандрогенным действием и др. Симптоматическая терапия предполагает сочетание медикаментозного лечения антиандрогенами с целью нивелировать влияние андрогенов на органы-мишени с косметическими процедурами и психологической поддержкой. Наиболее наглядным примером патогенетической терапии можно рассматривать назначение глюкокортикоидов (дексаметазона, преднизолона) при АГС, направленное на восполнение дефицита кортизола и снижение синтеза андрогенов надпочечниками. Однако неотъемлемой частью терапии при стертых и выраженных симптомах андрогенизации практически любой этиологии является применение антиандрогенов с целью редукции этих симптомов.
Антиандрогены
Для устранения симптомов андрогенизации применяются препараты, именуемые антиандрогенами, благодаря их способности ограничивать синтез активных андрогенов и их эффект в органах-мишенях. Их используют при признаках андрогенизации у женщин и при некоторых заболеваниях у мужчин.
Исходя из представлений о биодинамике андрогенов в организме, теоретически предполагаются следующие пути блокады андрогенных влияний: торможение биосинтеза андрогенов и секреции гормонов в железах; уменьшение гонадотропной стимуляции (ЛГ, ФСГ, АКТГ); снижение эффектов андрогенной стимуляции на оргaны-мишени за счет блокады РА в реагирующих клетках; уменьшение концентрации активных фракций андрогенов; повышение продукции ПССГ; ускорение метаболической инактивации андрогенов и выведения их из организма.
Реальные результаты можно получить при условии комплексного воздействия на разные звенья процесса андрогенизации, т.е. обеспечив значительное снижение уровня активных андрогенов, циркулирующих в крови, препятствуя образованию комплекса андроген-рецептор и др.
Основная цель использования ОК при ГА — снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий и нормализация менструального цикла. В зависимости от гестагенного компонента при использовании ОК могут иметь место как интенсификация, тaк и регресс признаков андрогенизации. Так, известно, что гестагены последнего поколения — гестоден, дезогестрел, норгестимат — обладают минимальным андрогенным эффектом. Поэтому низкодозированные ОК, содержащие эти гестагены, целесообразнее применять при слабых проявлениях андрогенизации. Наиболее эффективны ОК при ГА яичникового происхождения. Механизм их действия — подавление овуляции, торможение секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в частности, андрогенов. Так как при длительной терапии ОК яичники со временем могут уменьшаться из-за подавления продукции гонадотропинов, не следует назначать их на длительный период времени при гипоталамических и надпочечниковых формах ГА.
Простые «(чистые») антиандрогены. К «чистым» антиандрогенам относят препараты, основной механизм действия которых заключается в снижении утилизации андрогенов на периферии и, в меньшей степени, их синтеза. Их подразделяют на соединения стероидного и нестероидного происхождения. В последние годы появились сообщения о применении финастерида, являющегося антагонистом 5--редуктазы, не замещающего РА и не обладающего свойствами стероидных гормонов, не действующего на гонадотропную функцию гипофиза и не снижающего уровень гонадотропинов. Он, в основном, применяется для лечения гиперплазии простаты, однако в последние годы появилась информация об успешном применении у женщин — при терапии заболеваний, сопровождающихся гирсутизмом, алопецией. Показано, что через 3 мес ежедневного приема финастерида в дозе 5 мг/сут наблюдается достоверное снижение уровня Т и ДГТ в крови, уменьшается выраженность гирсутизма.
К другим препаратам этой группы относится флутамид, данные о использовании которого у женщин появились с 90-х годов. Механизм действия данного нестероидного антиандрогена объясняется его способностью замещать РА в органах-мишенях. Средняя терапевтическая доза — 500 мг/сут.; в более высоких дозах флутамид может оказывать токсическое влияние на печень. Через 3-6 мес происходит, как правило, достоверное уменьшение гирсутизма, но при этом данные о содержании андрогенов в крови противоречивы, достоверного снижения андрогенов в крови обычно не происходит. Однако в некоторых сообщениях есть информация о том, что флутамид в дозе 375 мг/сут способен снижать уровень тестостерона и ДГТ в крови. Таким образом, «чистые» антиандрогены могут применяться в терапии болезней, сопровождающихся андрогенизацией. Однако опыт их использования у женщин еще недостаточен, особенно в отношении их побочных эффектов, в частности, токсического влияния на печень, что не позволяет широко рекомендовать их для практического применения..
Антиандрогены – прогестагены. Препараты этой группы имеют все необходимые свойства антиандрогенов, и считаются наиболее эффективными, безопасными и доступными в клинической практике. Одними из наиболее активных представителей этой группы являются ципротерон и ципротерона ацетат (ЦПА) — синтетический гидроксипрогестерон с антиандрогенной и антигонадотропной активностью.
Ципротерон обладает меньшей антиандрогенной активностью, чем ЦПА, поэтому последний заслуживает большего внимания и применяется достаточно широко. Механизм действия ЦПА объясняется его способностью замещать РА и, благодаря прогестагеновым свойствам, подавлять выброс гонадотропинов. Таким образом, подавляя овуляцию, ЦПА снижает синтез половых гормонов в яичнике. Кроме того, ЦПА повышает уровень эндорфинов, противодействуя отрицательному действию андрогенов на эндорфины, что благотворно сказывается на сексуальной функции, болевых рефлексах, эмоциональном состоянии больных. Также ЦПА оказался эффективен при преждевременном половом созревании у девочек. Так, в дозе 50-75 мг/сут он способствовал стабилизации роста и регрессу преждевременно развитых вторичных половых признаков. Назначают ЦПА по 10-50 мг с 5-го по 14-й дни цикла в качестве монотерапии или в сочетании с эстрогенами. Наиболее известным в гинекологической практике является препарат диане-35 — гормональный контрацептив, применяемый при легких степенях гирсутизма. Каждая таблетка препарата содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мг ЦПА. Как правило, при выраженной андрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии диане-35 в течение 6-9 мес рекомендуют включить в терапию дополнительно ЦПА (андрокур -10, 50) в I фазу цикла по 1 или больше таблеток по 15-дневной схеме с 1-го по 15-й дни цикла. Такая комбинированная терапия является более эффективной и оказывает более быстрый эффект. Рекомендуемая продолжительность приема диане-35 для снижения выраженности симптомов гирсутизма — 12 мес.; при акне и алопеции эффект наступает быстрее — в среднем через 6 мес. Диане-35 особенно эффективен в комплексной терапии болезней, сопровождающихся ПКЯ, поскольку происходит регуляция цикла, устранение хронической эстрогенной стимуляции, снижение уровня ЛГ, уменьшение признаков андрогенизации, увеличение содержания ПССГ, редукция ДГЭА-С, уменьшение яичников в размерах, что повышает эффект последующей стимуляции овуляции при бесплодии. ЦПА удовлетворяет основным целям терапии антиандрогенами, как правило, хорошо переносится пациентками и хорошо известен клиницистам.
Спиронолактон (верошпирон) — антагонист альдостерона 15 лет применялся как антигормон с мочегонным эффектом, после чего были выявлены его выраженные антиандрогенные свойства. СЛ в больших дозах способен подавлять продукцию андрогенов в яичнике, хотя и не обладает центральным механизмом действия, присущим ЦПА. Известно, что спиронолактон препятствует переходу тестостерона в ДГТ. Наилучшие результаты получены при его лечении акне и себореи. Его назначают по 150-200 мг/сут курсом 20-30 дней при ГСППС, поскольку при этом синдроме выявляется вторичный альдостеронизм. Спиронолактон является вторым препаратом выбора после ЦПА при симптомах андрогенизации и может быть рекомендован, если у женщины имеются противопоказания или толерантность к ЦПА. Для получения эффекта его следует применять не менее полугода. Отмечено, что в дозе 100 мг/сут спиронолактон уменьшает гирсутизм, однако не всегда снижает уровень андрогенов в крови.
Перед лечением антиандрогенами необходимо установить источник гиперандрогении, исключив, в первую очередь, опухоли, беременность, и тщательно обосновать цель этиопатогенетической терапии. Следует также учитывать противопоказания к используемому средству и возможные побочные реакции. После получения терапевтического эффекта целесообразно снизить дозу и продолжить лечение в поддерживающем режиме.
Большую роль играет предварительное информирование пациенток. Следует объяснить, что лечение может быть длительным, не всегда позволяет достичь желаемого эффекта, а после прекращения терапии некоторые признаки вирилизации могут рецидивировать.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров- гинекологов, Москва, МИА,
1999, 224 с.
2. Майоров М. В. Гиперандрогения в практике гинеколога // Провизор, 2006, № 5, с. 22 —
25.
3. Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд // Провизор,
2002, № 16, с. 39 – 41.
4. Пауэрстейн К. Дж. (ред.) Гинекологические нарушения, пер. с англ., Москва, 1985,
592 с.
5. Пищулин А. А., Карпова Ф. Ф. Овариальная гиперандрогения и метаболический
синдром, Москва, Эндокринологический научный Центр РАМН, Москва, 15 с.
6. Подольский В. В. Коррекция гиперандрогении у женщин с синдромом поликистозных
яичников // Репродуктивное здоровье женщины, 2002, № 3, с. 7-9.
7. Резников А. Г., Варга С. В. Антиандрогены, Москва, 1988.
8. Старкова Н. Т. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей, 1991, 399 с.
9. Суслопаров Л. А. (ред.) Гинекология: Новейший справочник, Москва – Санкт —
Петербург, Сова, 2003, 688 с.
10. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки),
часть 1, Киев, 2003, 300 с.
11. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Москва, Медицина, 1988, 416 с.
12. Barbieri R.L., Hornstein M.D. Hyperinsulinemia and ovarian hyperandrogenism: cause and
effect. Endocrinol Metab Clin North Am. 1988; 17: 685-97
13. Barbieri R.L., Smith S., Ryan K.J. The role of Hyperinsulinemia in the pathogenesis of
ovarian Hyperandrogenism. Fertil and Steril. 1988; 50: 197-210.
14. Bentley P.J. Endocrinology and Pharmacology of Reproduction. – In: Endocrine
Pharmacology. – Cambridge Press, 1980, 28.
15. Francis S., Greenspan, Forshman P.H. Basic and clinical endocrinology. 1987.
16. Martini l., Motta M.V. (eds.). Androgens and Antiandrogens. – New York: Raven Press,
1977.
17. Redmond G. P. Androgens and womens health. Int.J. Fertil. 1998; 43: 91 – 97.
18. Speroff L., Glass R.H. Clinical gynecologic. Endocrinology and Infertility 5th ed. 1994.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

 

О проекте

Сайт, созданный фанатами своей любимой профессии - акушерства и гинекологии. Для пациенток, врачей и всех кто интересуется.

Прочее