М. В. МАЙОРОВ, врач акушер – гинеколог высшей категории, член  Национального союза журналистов Украины  (Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)  

 «Sublata causa , tollitur morbus» «Устраните причину, тогда исчезнет и болезнь», Гиппократ, лат.)

В 1923 году    американские учёные  Е. Allen  и   Е. Doisy       выяснили, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно – ответственное за рост и функционирование половых органов (эстрогены), второе – за секреторные изменения в эндометрии и сохранение беременности (гестагены).  Как  оказалось, эстрогены  (Э.), образующиеся из андрогенов, отличаются от них наличием ароматического кольца А и отсутствием метильной группы С-19. Небольшое различие в химической структуре имеет весьма  существенное  значение, определяя половой диморфизм.

В настоящее время из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 эстрогенов, из них основными считаются три: эстрон (Е), 17 β -эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3).  Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируется в яичниках; в основном,  эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов (главным образом, из андростенедиона)

В зависимости от фазы менструального цикла интенсивность образования эстрогенов в женском организме    претерпевает значительные колебания. В  фолликулярной  (начальной) фазе они образуются в фолликулах яичников, после овуляции –  в лютеиновой  (или секреторной)  фазе – в меньших количествах в гранулярных клетках жёлтого тела.

Синтез эстрогенов в фолликулах регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ); его  действие  на яичник опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ), причём,  сами эстрогены высвобождение ФСГ подавляют (так называемый механизм «обратной связи» гипоталамо-гипофизарной системы и периферических структур).

В  аденогипофизе гонадотропины:  ФСГ,  ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ПР (пролактин), циклически освобождаясь в кровь, обуславливают нормальную очерёдность созревания фолликулов в яичнике, овуляции, развития и функционирования жёлтого тела,  следовательно, и нормальную периодичность выработки эстрогенов и прогестинов  (Бороян Р. Г.. 1999).  При повышении уровня гонадотропинов в крови происходит уменьшение секреции соответствующих гипоталамических гормонов (рилизинг-факторов),  приводящее к уменьшению высвобождения гонадотропинов из гипофиза. С повышением содержания в крови концентрации половых гормонов (эстрогенов или гестагенов) не только уменьшается выработка соответствующего гонадотропина, но и стимулируется высвобождение  гонадотропина, участвующего в регуляции синтеза и секреции другого полового гормона.

В период беременности эстрогены (преимущественно,  эстриол)  синтезируются также и в фето-плацентарной системе, причём эстриол высвобождается в материнский кровоток и экскретируется с мочой.  Следовательно,   по результатам определения в динамике количества этого эстрогена в моче беременной женщины    можно, в определённой степени,  судить о состоянии плода.

Различные нарушения в этой сложной, многоуровневой (и до настоящего времени  не до конца изученной!) системе нередко становятся причиной  многих  патологических процессов, предотвратить которые или восстановить нарушенные регулирующие и  функционирующие механизмы можно назначением соответствующих лекарственных препаратов.

Не так давно  появились сведения о роли изменений гормонального гомеостаза в активации иммунной системы (Татарчук Т. Ф. и соавт., 2003). Именно половые стероидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных клеток к реализации иммунного ответа. Прямое воздействие  их на органы и ткани иммунной системы обеспечивается рецепторно — опосредованным путём. В настоящее время (Donald P., McDonnel, 2000)  отчётливо идентифицируются различные рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов      (ER-α, ER-β).  В связи с этим  определённый интерес представляют сведения о преимущественной локализации подвидов эстрогенных рецепторов в различных органах и тканяхЗнание  преимущественного размещения рецепторов в различных тканях особенно важно при выборе препаратов для лечения разнообразных проявлений эстроген-дефицитных состояний.

Эстрогенам присущи многочисленные физиологические функции, в основном, в процессах развития женской репродуктивной системы (табл. 1)

                 Табл. 1                      Физиологическое действие эстрогенов  (цит. по Бороян Р. Г.,1999)

Органы и системы, обмен веществ                    Д Е Й С Т В И Е           
Женская репродуктивная система Стимуляция развития влагалища, матки, фаллопиевых труб и вторичных половых признаков (рост  подмышечных и лобковых волос, обеспечиваемый совместным влиянием эстрогенов и тестостерона, синтезируемого в яичниках), распределение жира в организме по женскому типу (в области бёдер, молочных желез). Обеспечение нормального менструального цикла (пролиферация клеток слизистой влагалища и гиперплазия эндометрия, стимуляция секреции цервикальной слизи, набухание молочных желез), повышение чувствительности матки к окситоцину.
Молочные железы Стимуляция развития
Костная ткань Стимуляция развития скелета, ускорение фазы роста и закрытия эпифизов длинных трубчатых костей в пубертатном возрасте. Уменьшение резорбции костной ткани (антагонизм по отношению к паратиреоидному гормону), предотвращение остеопороза, однако, образование костной ткани или её регенерацию эстрогены не стимулируют.
Кожа Стимуляция пигментации кожи (гиперпигментация кожи, особенно в области сосков молочных желез и околососкового кружка, а также в области гениталий), стимуляция развития хлоазмы
Печень Стимуляция   синтеза α2–глобулинов, ответственных за транспорт тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди. Стимуляция синтеза многих энзимов.
Кровь Повышение свёртываемости крови (с риском тромбообразования!) из-за стимуляции синтеза факторов свёртывания  II,  VII, IX, X, плазминогена и уменьшения количества антитромбина  III в крови; угнетение агрегации тромбоцитов. Уменьшение ХЛПНП и увеличение количества ХЛПВП и триглицеридов в крови.
Кишечник Ослабление перистальтики и абсорбции веществ в кишечнике.
Углеводный обмен Понижение толерантности организма к глюкозе
Вводно-электролитный обмен Ускорение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство, уменьшение объёма плазмы с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды (в больших дозах эстрогены могут вызывать отёки и поэтому с осторожностью должны назначаться при болезнях сердца, почек, при эпилепсии, мигрени).

Эффекты и точки приложения  Э. не ограничиваются репродуктивной сферой прекрасной половины человечества, но  обладают как весьма положительными и полезными свойствами, так и потенциально  неблагоприятными и отрицательными. Посему весьма  важен сугубо  индивидуальный подбор   препаратов  с обязательным  учётом   показаний и противопоказаний, а также  способов применения (внутрь, парентерально,  трансдермально).

  Показания к применению эстрогенов  обширны и разнообразны:  первичный гипогонадизм (первичная яичниковая недостаточность), альгодисменорея, патологический климакс (в составе препаратов для  заместительной гормональной терапии (ЗГТ), атрофические изменения слизистой оболочки влагалища и нижних отделов мочевого тракта, обусловленные дефицитом эстрогенов (сенильный кольпит, зуд и крауроз  вульвы,  состояния  после пластических гинекологических  операций, гормональный гемостаз при дисфункциональных маточных кровотечениях, подавление нежелательной лактации,  угроза прерывания беременности (по строгим показаниям —  в малых дозах), создание гормонального фона перед родами,  лечение внутриутробной гипоксии плода (сигетин), профилактика  высокорослости у девочек, когда прогнозируемый рост  превышает 183 см (11), в составе препаратов для комбинированной оральной контрацепции (КОК) и др.

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

  1. Природные стероиды  (Estradiol, Estron, Estriol)
  2. Эфиры и коньюгаты природных эстрогенов (Estradiol velerate, Estropipate, Polyestradiol phosphate, Conjugated oestrogens, Oestradiol benzoate, Oestradiol dipropionate)
  3. Синтетические стероиды (Ethynyloestradiol, Mestranol, Quinestrol)
  4. Синтетические вещества нестероидной структуры (Diethylstilbestrol, Dienestrol, Benzestrol, Hexestrol, Methestrol, Methallenestril, Chlorotrianisene).

             Фармакокинетика эстрогенов. Э. быстро и полностью всасываются в кровь через желудочно-кишечный тракт, через кожу, слизистые оболочки.  Метаболизм осуществляется  в печени, метаболиты выводятся с жёлчью в коньюгированном виде, причём выделившиеся коньюгаты Э. подвергаются гидролизу, а сами Э. в кишечнике реабсорбируются в кровь (энтеро-гепатическая циркуляция) и, в конце концов, окончательно переходят в эстрон.

Метаболизм в печени после перорального приёма  осуществляется достаточно быстро, поэтому при  необходимости длительного действия преимущество отдают  препаратам для  внутримышечного (масляные растворы) и трансдермального введения.  По  эстрогенной активности наиболее эффективны эстрадиол и этинилэстрадиол, далее  следуют местранол – диэтилстильбестрол – коньюгированные эстрогены – эстропипат – металлэнестрил – хлортрианизен (Бороян Р. Г.. 1999).  Назначение Э. внутрь более предпочтительно, поскольку после приёма их действие начинается достаточно быстро, а в случае необходимости последнее может быть сравнительно быстро прекращено путём отмены (в отличие от  пролонгированных средств для внутримышечного введения).

В последнее время  на фармацевтическом рынке появились  трансдермальные препараты (гели и пластыри),  обеспечивающие  продолжительное и равномерное воздействие эстрогенов. Трансдермальная доставка  медикаментов в кровоток с последующим получением системного эффекта получила название «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС). По мнению многих авторов, ТТС обеспечивает поддержание стабильной концентрации лекарства в периферическом кровотоке, что в сравнении с парентеральными и пероральными формами,  значительно повышает профиль безопасности.

Пациентки, принимающие эстрогены (в том числе и в составе комбинированных препаратов для КОК и ЗГТ), должны быть чётко осведомлены  о  необходимости неотложной  консультации врача в случае появления следующих симптомов: сильные боли в грудной клетке, внезапная одышка, кровохарканье, боли в икроножных мышцах, повышение местной температуры, отёк, внезапная головная боль, тошнота, слабость, нарушения сна,   аппетита, зрения, сознания, сильные боли  в животе,  слабость, парестезии, апатия, адинамия, желтуха, увеличение массы тела.

Дабы  предотвратить  возможные побочны  эффекты Э.,  их следует назначать в минимально эффективных дозах (не более 30 — 50 мкг в день) и соблюдать некоторые особые условия. Так, во избежание тромбоэмболических осложнений приём как  «чистых» эстрогенов, так  и   препаратов для  КОК,   должен быть прекращён за 4 недели до предполагаемой операции и в течение двух недель после неё, а также  у  больных, находящихся в состоянии  длительной иммобилизации. При нарушениях мозгового и коронарного кровообращения, функции печени и почек Э. могут быть использованы только в случаях крайней необходимости (по  хорошо известному принципу, «если ожидаемая польза превышает потенциальный риск»).

Воистину, одной из самых сложных проблем  клинического применения эстрогенов остаётся  их   возможная    канцерогенность.   «Incertus animus dimidium sapientiae est» («Сомнение —  половина мудрости», лат.)  и,  хотя имеющиеся сведения  отличаются крайней противоречивостью,  большинство клиницистов единодушно признают способность гестагенов не только уменьшать способность эстрогенов  стимулировать развитие эндометриальной карциномы, но и значительно уменьшать её частоту в общей популяции. Именно поэтому подавляющее  большинство препаратов для КОК и ЗГТ содержат гестаген в качестве своеобразного  «антидота» эстрогенов.

Эстрогены  находят широкое применение в акушерско-гинекологической практике и,   при непременном  учёте всех вышеизложенных нюансов,    эффективны и достаточно безопасны.

Определенное значение в медицинской практике имеют   антиэстрогены. Препараты этой группы  специфически связываются с эстрогензависимыми рецепторами в гипоталамусе и яичниках. Существует четыре категории антиэстрогенов: нестероидные антагонисты, стероидные антиароматазные  средства, синтетические антиароматазные средства и  природные блокаторы ароматаз.

Нестероидные антагонисты эстрогенов (тамоксифен, нолвадекс, зитазониум, торемифен, фарестон и  др.)  были открыты в 1980 году   и первоначально применялись  в качестве противоопухолевых  средств при эстроген – зависимых опухолях (рак молочной железы и эндометрия).   По структуре  они  имеют элементы  сходства с хлортрианизеном и кломифен-цитратом.  Механизм   действия   объясняют, в основном, способностью конкурентно связываться с эстрогенными рецепторами в органах-мишенях и, таким образом, препятствовать образованию эстроген — рецепторного комплекса с эндогенным  агонистом — лигандом — 17β-эстрадиолом. В результате блокирования эстрогенных рецепторов  по механизму обратной связи (отсутствие воздействия эстрогенов на гипофиз – сигнал о недостаточности эстрогенов) стимулируется секреция  гонадотропных гормонов  (пролактина, ФСГ и ЛГ) и, как следствие этого, стимулируется функция яичников и, соответственно,  индуцируется овуляция. Однако, стимуляция овуляции кломифен-цитратом и его аналогами (кломид, клостилбегит, серофен), широко применяемая в практической гинекологии,   проявляется только  при применении в небольших дозах; большие —  могут вызвать угнетение секреции гонадотропинов (2).

Кломифен — цитрат является антиэстрогенным препаратом (по механизму действия — на уровне эстрогенных  рецепторов), тогда как по вызываемым им конечным эффектам  может быть отнесён к стимуляторам секреции гонадотропинов, функции яичников и, следовательно, к стимуляторам синтеза эстрогенов. Установлено,  что при недостаточном содержании эстрогенов в крови, кломифен — цитрат повышает синтез эстрогенов, однако, при высоком их уровне в крови синтез эстрогенов под влиянием препарата уменьшается. На уровне гипоталамуса и, возможно, гипофиза, происходит нейтрализация действия отрицательной обратной связи, реализуемой через циркулирующие в кровяном русле эстрогены, вызывая  повышение содержания ФСГ и ЛГ в плазме крови.

Ежедневный приём в течение 5 суток приводит к повышению содержания ФСГ до уровня, сравнимого с наблюдающимся во время ранней фолликулиновой фазы нормального менструального цикла, и может вызвать рост фолликула. В дальнейшем требуется, чтобы продуцируемый созревающим фолликулом эстрадиол инициировал возникновении ЛГ-волны, необходимой для овуляции (12).

Андрогенная и гестагенная активность у кломифен-цитрата  и его аналогов  не отмечается, при приёме  внутрь препарат быстро и полностью всасывается в кровь, метаболизируется  в печени, экскретируется с жёлчью, подвергаясь энтерогепатической рециркуляции и имеет достаточно большой период полувыведения (Т ½ — 5 -7 дней).

Показаниями к назначению является: индукция овуляции у женщин   с ановуляторным циклом и связанное с этим бесплодие, дисфункциональные меноррагии, дисгонадотропные формы аменореи, галакторея (при исключении её опухолевого (аденома гипофиза) генеза), синдром поликистозных яичников, а также андрогенная недостаточность и олигоспермия у мужчин (задержка полового и физического развития).

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, рвота, депрессия, повышенная возбудимость, бессонница, увеличение массы тела, вазомоторные симптомы, «приливы», диарея, преходящие нарушения зрения, более редко – выпадение волос, аллергические дерматиты, боли в области молочных желез, дисменорея, полиурия и учащённое мочеиспускание, тромбоэмболические осложнения. Приём  индукторов (стимуляторов)  овуляции   достаточно реально     повышает вероятность    многоплодной     беременности

(наблюдается  в 7,9 %  всех случаев индуцированных беременностей).

Особое внимание следует уделять возможности развития  гиперстимуляции яичников, что чаще наблюдается  у пациенток с ПКЯ. Клинически она проявляется  увеличением размеров яичников, болями в низу живота, метеоризмом, меноррагией, повышением концентрации эстрогенов в крови. При отсутствии адекватного врачебного контроля,   гиперстимуляция   чревата разрывом  яичника, что может потребовать даже оперативного вмешательства. Для профилактики подобных осложнений  необходимо при назначении каждого  последующего курса  лечения выяснять степень эффективности предшествовавшего. В частности, наступление овуляции подтверждается  наличием двухфазной базальной температуры, средним циклическим увеличением содержания ЛГ и прогестерона в крови. В тех случаях, когда овуляция произошла, но беременность не наступила, необходимо повторить курс лечения в тех же дозах, что и во время предыдущего курса. Возможен приём  в сочетании с другими препаратами гонадотропных гормонов.

Чтобы исключить остаточное увеличение яичников и тенденцию к гиперстимуляции,  настоятельно  необходимо перед каждым последующим циклом лечения  непременно производить их пальпаторное или ультразвуковое исследование. Если кломифен-цитрат  по небрежности назначают в ранние сроки беременности, то возможна аномалия развития половых органов у плода, как при приёме диэтилстильбэстрола (12).

При отсутствии  лечебного эффекта после трёх курсов лечения дальнейшее применение препарата (в виде трёх пятидневных курсов – с 1-го по 5-й день менструального цикла по 50 – 100 мг/день)  допустимо  только  через  3 месяца. Если  и в этом случае  эффект отсутствует,  дальнейшее применение бесполезно.  Однако некоторые авторы  с удовлетворительными результатами используют более  длительное применение  и более высокие дозы (до 200-250 мг/день).

Препараты группы антиэстрогенов  противопоказаны при беременности, доброкачественных новообразованиях различной локализации, органических заболеваниях ЦНС, болезнях печени и почек с нарушением их функции, склонности к тромбозам, маточных кровотечениях неясной этиологии.

Успешное применение в  практической гинекологии эстрогенов и их антагонистов – антиэстрогенов,    возможно только  при безусловном выполнении  рекомендации  наших древних предшественников: «Quod quisquis novit in hoc se exerceat» («Пусть каждый занимается тем, в чём он разбирается», лат.).

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

 Л  И  Т  Е  Р  А  Т  У  Р  А

  1. Бодяжина  В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная  гинекология, Медицина, Москва, 1990, 544  с.
  2. Бороян  Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов, МИА,  Москва, 1999.
  3. Зилва Дж. Ф., Пэннел П. Р. (ред.) Клиническая химия  в диагностике и лечении, пер. с англ.,  Медицина,  Москва, 1988, 528 с.
  4. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии, Книга-плюс, Киев, 1998153  с.
  5. Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы // Провизор, 2004, № 17, с. 26-29.
  6. Майоров М. В. Эстрогены – старые приятели и новые знакомые // Провизор, 2005, № 5, с. 27 – 30.
  7. Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде?   // Провизор, 2003, октябрь, № 20, с. 42- 46.
  8. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных  контрацептивов // Провизор, 2003,  июнь, № 11, с. 16-18.
  9. Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы //  Провизор, 2000, август, № 16,  с. 31-32.
  10. Машковский М. Д. Лекарственные средства, том 2, изд. 13, Торсинг, Харьков, 1997, 592 с.    
  11. Пауэрстейн К. Дж. (ред.) Гинекологические нарушения. Дифференциальная  диагностика и терапия, пер. с англ., Медицина, Москва. 19085.  592 с.
  12. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П.  Эндокринная гинекология  (клинические очерки), часть 1, Киев, 2003, 303 с.
  13. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Медицина,   Москва, 1988, 416 с..
  14. Göretzlehner G., Dässler  C. – G. Нormontherapie in der  Gynäkoloqie. – 2. Aufl.- Leipzig: Thieme, 1982.
  15. Gress F., Schretzenmayer A. Therapie  mit Sexualhormonen. – Köln:   Deutscher Arzte- Verlag, 1981.
  16. Kaiser R. Hormonbehandlung in der gynäkologischen Praxis. –  Stuttgart: Thieme, 1978.

     Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/ fotomayorov

М. В. МАЙОРОВ, врач акушер – гинеколог высшей категории  (Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова) 

Достаточно давно   американские учёные  Е. Allen  и   Е. Doisy (1923)   заложили  основания для современного представления об овариальных стероидах. Они  выяснили, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно – ответственное за рост и функционирование половых органов (эстрогены), второе – за секреторные изменения в эндометрии и сохранение беременности (гестагены). Когда в 1929 году коллега-гинеколог Цондек обнаружил в моче жеребых (т. е. беременных) кобыл большое количество эстрогенов, это послужило основой для выяснения их химической структуры. Как  выяснилось, эстрогены  (Э.), образующиеся из андрогенов, отличаются от них наличием ароматического кольца А и отсутствием метильной группы С-19. Это небольшое различие в химической структуре имеет весьма  существенное  значение, определяя половой диморфизм.

Из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 эстрогенов, из них основными считаются три: эстрон (Е), 17 β -эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3).  Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируется в яичниках; в основном,  эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов (главным образом, из андростенедиона).

Интенсивность образования эстрогенов в женском организме    претерпевает значительные колебания в зависимости от фазы менструального цикла. В  фолликулярной  (начальной) фазе они образуются в фолликулах яичников, после овуляции – в лютеиновой  (или секреторной)  фазе – в меньших количествах в гранулярных клетках жёлтого тела.

Синтез эстрогенов в фолликулах регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), действие которого на яичник опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ), причём сами эстрогены высвобождение ФСГ подавляют. Реализуется так называемый механизм «обратной связи» гипоталамо-гипофизарной системы и периферических структур.

Известно, что  в аденогипофизе гонадотропины – ФСГ,  ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ПР (пролактин), циклически освобождаясь в кровь, обуславливают нормальную очерёдность созревания фолликулов в яичнике, овуляции, развития и функционирования жёлтого тела,  следовательно, и нормальную периодичность выработки эстрогенов и прогестинов  (Бороян Р. Г.. 1999).  При повышении уровня гонадотропинов в крови происходит уменьшение секреции соответствующих гипоталамических гормонов (рилизинг-факторов), что приводит к уменьшению высвобождения гонадотропинов из гипофиза. С повышением содержания в крови концентрации половых гормонов (эстрогенов или гестагенов) не только уменьшается выработка соответствующего гонадотропина, но и стимулируется высвобождение  гонадотропина, участвующего в регуляции синтеза и секреции другого полового гормона. В период беременности эстрогены (преимущественно эстриол)  синтезируются также в фето-плацентарной системе, причём эстриол высвобождается в материнский кровоток и экскретируется с мочой. Поэтому по результатам определения количества этого эстрогена в моче беременной женщины  (в динамике)  можно судить о состоянии плода.

Нарушения в этой сложной, многоуровневой (и не до конца изученной!) системе нередко становятся причиной различных патологических процессов, предотвратить которые или восстановить нарушенные регулирующие и непосредственно функционирующие механизмы можно назначением соответствующих лекарственных препаратов.

В последние годы появились сведения о роли изменений гормонального гомеостаза в активации иммунной системы (Татарчук Т. Ф. и соавт., 2003). Именно половые стероидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных клеток к реализации иммунного ответа. Прямое воздействие  их на органы и ткани иммунной системы обеспечивается рецепторно-опосредованным путём. В настоящее время (Donald P., McDonnel, 2000)  отчётливо идентифицируются различные рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов      (ER-α, ER-β).  В связи с этим  определённый интерес представляют сведения о преимущественной локализации подвидов эстрогенных рецепторов в различных органах и тканях (табл.1).  Знание  преимущественного размещения рецепторов в различных тканях особенно важно при выборе препаратов для лечения разнообразных проявлений эстроген-дефицитных состояний.

Таблица 1

                      Экспрессия   эстрогенных    рецепторов α   и  β   в  различных органах и системах (Татарчук Т. Ф., 2003)

 

                              Эстрогенные  рецепторы  α 
Вентромедиальные и аркуатные ядра гипоталамусаГипофизПечень

Почки

Надпочечники

Костный мозг

Макрофаги

СD8 -T-лимфоциты (супрессоры)

В-лимфоциты

                       Эстрогенные рецепторы β
Супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамусаКора головного мозгаМозжечок

Лёгкие

Кишечник

Мочевой пузырь

Лимфоидная ткань

Жировая ткань

                    Эстрогенные рецепторы α β
ЯичникиМатка (больше  α)Тимус (больше β)

Молочные железы (больше α )

Кости (больше  β) – в остеобластах α, в трабекулярной кости больше β, в кортикальной – больше α

 

Эстрогенам присущи многочисленные физиологические функции, в основном, в процессах развития женской репродуктивной системы (табл. 2)

                                                                                                                                 Табл. 2

                     Физиологическое действие эстрогенов  (цит. по Бороян Р. Г.,1999)

Органы и системы, обмен веществ                     Д Е Й С Т В И Е           
Женская репродуктивная система Стимуляция развития влагалища, матки, фаллопиевых труб и вторичных половых признаков (рост  подмышечных и лобковых волос, обеспечиваемый совместным влиянием эстрогенов и тестостерона, синтезируемого в яичниках), распределение жира в организме по женскому типу (в области бёдер, молочных желез). Обеспечение нормального менструального цикла (пролиферация клеток слизистой влагалища и гиперплазия эндометрия, стимуляция секреции цервикальной слизи, набухание молочных желез), повышение чувствительности матки к окситоцину.
Молочные железы Стимуляция развития
Костная ткань Стимуляция развития скелета, ускорение фазы роста и закрытия эпифизов длинных трубчатых костей в пубертатном возрасте. Уменьшение резорбции костной ткани (антагонизм по отношению к паратиреоидному гормону), предотвращение остеопороза, однако, образование костной ткани или её регенерацию эстрогены не стимулируют.
Кожа Стимуляция пигментации кожи (гиперпигментация кожи, особенно в области сосков молочных желез и околососкового кружка, а также в области гениталий), стимуляция развития хлоазмы
Печень Стимуляция   синтеза α2–глобулинов, ответственных за транспорт тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди. Стимуляция синтеза многих энзимов.
Кровь Повышение свёртываемости крови (с риском тромбообразования!) из-за стимуляции синтеза факторов свёртывания  II,  VII, IX, X, плазминогена и уменьшения количества антитромбина  III в крови; угнетение агрегации тромбоцитов. Уменьшение ХЛПНП и увеличение количества ХЛПВП и триглицеридов в крови.
Кишечник Ослабление перистальтики и абсорбции веществ в кишечнике.
Углеводный обмен Понижение толерантности организма к глюкозе
Вводно-электролитный обмен Ускорение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство, уменьшение объёма плазмы с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды (в больших дозах эстрогены могут вызывать отёки и поэтому с осторожностью должны назначаться при болезнях сердца, почек, при эпилепсии, мигрени).

Как видно,  эффекты и точки приложения  Э. не ограничиваются репродуктивной сферой прекрасной половины человечества, и обладают как весьма положительными и полезными свойствами, так и потенциально  неблагоприятными и отрицательными (табл. 2) Поэтому так важен сугубо  индивидуальный подбор того или  препарата с непременным учётом   имеющихся показаний и противопоказаний, а также  способов применения (внутрь, парентерально,  трансдермально).

Основные  показания к применению эстрогенов достаточно обширны и разнообразны:  первичный гипогонадизм (первичная яичниковая недостаточность), альгодисменорея, патологический климакс (в составе препаратов для  заместительной гормональной терапии (ЗГТ), атрофические изменения слизистой оболочки влагалища и нижних отделов мочевого тракта, обусловленные дефицитом эстрогенов (сенильный кольпит, зуд и крауроз  вульвы,  состояния до и после пластических генитальных операций, гормональный гемостаз при дисфункциональных маточных кровотечениях, нежелательная лактация,  угроза прерывания беременности (по строгим показаниям —  в малых дозах), создание гормонального фона перед родами, внутриутробная гипоксия плода (сигетин), лечение высокорослости у девочек, когда прогнозируемый рост  превышает 183 см (11), в составе препаратов для комбинированной оральной контрацепции (КОК) и др.

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

  1. Природные стероиды  (Estradiol, Estron, Estriol)
  2. Эфиры и коньюгаты природных эстрогенов (Estradiol velerate, Estropipate, Polyestradiol phosphate, Conjugated oestrogens, Oestradiol benzoate, Oestradiol dipropionate)
  3. Синтетические стероиды (Ethynyloestradiol, Mestranol, Quinestrol)
  4. Синтетические вещества нестероидной структуры (Diethylstilbestrol, Dienestrol, Benzestrol, Hexestrol, Methestrol, Methallenestril, Chlorotrianisene).

             Фармакокинетика эстрогенов. Э. быстро и полностью всасываются в кровь через желудочно-кишечный тракт, через кожу, слизистые оболочки, в  крови  циркулируют связанными с гормоносвязывающими  глобулинами и альбуминами.  Метаболизм происходит в печени, метаболиты выводятся с жёлчью в коньюгированном виде, причём выделившиеся коньюгаты Э. подвергаются гидролизу, а сами Э. в кишечнике реабсорбируются в кровь (энтеро-гепатическая циркуляция) и, в конце концов, окончательно переходят в эстрон. Метаболизм в печени после перорального приёма  осуществляется достаточно быстро, поэтому при  необходимости длительного действия преимущество отдают  препаратам для  внутримышечного (масляные растворы) и трансдермального введения.  По  эстрогенной активности наиболее эффективны эстрадиол и этинилэстрадиол, далее  следуют местранол – диэтилстильбестрол – коньюгированные эстрогены – эстропипат – металлэнестрил – хлортрианизен (Бороян Р. Г.. 1999).  Считается, что назначение Э. внутрь более предпочтительно, поскольку после приёма их действие начинается достаточно быстро, а в случае необходимости последнее может быть сравнительно быстро прекращено путём отмены (в отличие от  пролонгированных средств для внутримышечного введения).

Заслуживают  внимания некоторые трансдермальные препараты (гели и пластыри), появившиеся в последнее время, способные обеспечить продолжительное и равномерное воздействие эстрогенов. Трансдермальная доставка  медикаментов в кровоток с последующим получением системного эффекта получила название «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС). По мнению многих авторов, ТТС обеспечивает поддержание стабильной концентрации лекарства в периферическом кровотоке, что в сравнении с парентеральными и пероральными формами, повышает профиль безопасности.

«Primum non nocere!» («Прежде всего не вредить!», лат.) Поэтому  больные, принимающие эстрогены (в том числе и в составе комбинированных препаратов для КОК и ЗГТ), должны быть чётко ориентированы на необходимость безотлагательной консультации врача в случае появления следующих симптомов: сильные боли в грудной клетке, внезапная одышка, кровохарканье, боли в икроножных мышцах, повышение местной температуры, отёк, внезапная головная боль, тошнота, слабость, нарушения сна,   аппетита, зрения, сознания, сильные боли  в животе,  слабость, парестезии, апатия, адинамия, желтуха, увеличение массы тела.

С  целью предотвращения возможных побочных  эффектов Э. их следует назначать в минимально эффективных дозах (не более 30-50 мкг в день) и соблюдать некоторые особые условия. Так, во избежание тромбоэмболических осложнений приём как  «чистых» эстрогенов, так  и   препаратов для  КОК  должен быть прекращён за 4 недели до предполагаемой операции и в течение двух недель после неё, а также  у  больных, находящихся в состоянии  длительной иммобилизации. При нарушениях мозгового и коронарного кровообращения, функции печени и почек Э. могут быть использованы только в случаях крайней необходимости (по  хорошо известному принципу, «если ожидаемая польза превышает потенциальный риск»).

Одной из самых сложных проблем, касающихся клинического применения эстрогенов, является проблема  возможной  их  канцерогенности.   « Incertus animus dimidium sapientiae est» («Сомнение – половина мудрости», лат.)  и,  хотя имеющиеся сведения  отличаются крайней противоречивостью,  большинство клиницистов единодушно признают способность гестагенов не только уменьшать способность Э. стимулировать развитие эндометриальной карциномы, но и значительно уменьшать её частоту в общей популяции. Поэтому подавляющее  большинство препаратов для КОК и ЗГТ содержат гестаген в качестве своеобразного  «антидота» эстрогенов.

Табл. 3

ПРЕПАРАТЫ НАТУРАЛЬНЫХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ ЭСТРОГЕНОВ

   Название препарата         (синонимы)          Форма выпуска,    состав   препарата      Особенности применения
Фолликулин (эстрон, прогинон, фемидин) Масляный раствор   0,05 % и 0,1 % — ампулы  1 мл Для внутримышечного введения
Эстрадиола дипропионат (прогинон DP, овоциклин дипропионат) Масляный раствор 0,1 %   – амп.  1 мл Для внутримышечного введения
           Прогинова Драже, содержащие по 0,002 эстрадиола валерата (в упаковке 21 драже)       Применяется для ЗГТ
          Пресомен Драже, содержащие 1,25 мг натуральных эстрогенов     ———«———
          Гормоплекс Драже, содержащие по 1,25 мг коньюгированных эстрогенов в виде натриевой соли      ———«——-
Этинилэстрадиол (микрофоллин, микрофоллин-форте, эстинил, линорал, эстралин, орадиол и др.) Таблетки по 0.01 и 0, 05 мг  Применяется самостоятельно, а также является составной частью подавляющего числа  КОК
Синэстрол  (циклоэстрол, эстронал, гексестрол, синтекс и др.) Таблетки  по 0,001 (1 мг); масляный раствор 0,1 % и2 % — ампулы по 1 мл  2 % раствор применяется только для лечения больных со злокачественными новообразованиями
Диэтилстильбэстрол (агостильбен, сибарол, стильбетин, синтофоллин, синтоэстрин и др.)  Масляный раствор 3 % — амп.  1 мл ——«———
Димэстрол (эстрастильбен D, диметилэстроген) Масляный раствор 0,6 % – амп. 2 мл (12 мг в ампуле)
            Сигетин Таблетки 0,05 и 0,01; 1 %-ный раствор в ампулах  1 и 2 мл По структуре имеет сходство с синэстролом, но выраженного эстрогенного влияния не оказывает. Усиливает сокращения матки, улучшает маточно-плацентарное кровообращение, в связи с чем применяется для ускорения родов, профилактики и лечения внутриутробной гипоксии плода. Вводится внутривенно (чаще) или внутримышечно, а также назначается внутрь.
          Вагифем  Вагинальные таблетки, содержащие 25 мкг эстрадиола гемигидрата Препарат идентичен эндогенному 17-β эстрадиолу; с помощью аппликатора вводят во влагалище
          Дивигель 1 пакетик геля  для наружного применения содержит 0,5 или 1 мг эстрадиола
         Эстрофем 1 таблетка содержит 2 мг эстрадиола
            Фем 7 1 трансдермальный пластырь  активной площадью 15 смсодержит  1,5 мг эстрадиола гемигидрата Скорость выделения активного вещества составляет  50 мкг в сутки
             Эвиста 1 таблетка содержит 60 мг ралоксифена гидрохлорида Ралоксифен является нестероидным производным бензотиофена — селективного модулятора эстрогеновых рецепторов
          Эстрожель Гель во флаконах по 80 мл и в тюбиках (со шпателем-дозатором), содержащий эстрадиол в дозе 0,6 мг/мл
            Овестин Таблетки, содержащие 1 или 2 мг эстриола; свечи, содержащие 0,5 мг эстриола; крем, содержащий 1 мг/ г эстриола
      Эстрамон 50   и       эстрамон 100 1 трансдермальный пластырь размерами 20 (40) см2 содержит 4 (8) мг эстрадиола, что соответствует выделению суточной дозы, в среднем, 50 (100) мкг.
         Премарин Флаконы, содержащие 25 мг природных коньюгированных эстрогенов (с приложением 5 мл стерильного растворителя); вагинальный крем с аппликатором; таблетки, содержащие  по 0,3 – 0,625 — 0,9 -1,25 — 2,5 мг коньюгированных эстрогенов Вводится по 25 мг внутримышечно или внутривенно при маточных кровотечениях, обусловленных гормональным дисбалансом (при отсутствии органических изменений). Повторно можно ввести через 6-12 час.

Определённый интерес   представляют данные о взаимодействии  Э. с другими лекарственными препаратами (3):

Анальгетики опиоидные Снижается эффект эстрадиола
Анксиолитики Снижается эффект эстрадиола
Антитромботические средства, антагонисты витамина К Усиливается эффект антитромботических средств и антагонистов витамина К
Ингибиторы фибринолиза Усиливается вероятность тромбообразования
Инсулин Непредсказуемое повышение или снижение уровня сахара в крови
Пероральные гипогликемические препараты   ——————«—————-
Препараты для общей анестезии Снижается эффект эстрадиола
Противоэпилептические средства Усиливаются эпилептические припадки
Рифампицин Снижается эффект эстрадиола
Тиреотропные средства Снижается тиреоидный эффект
Фенобарбитал Снижается андрогенный и эстрогенный эффект за счёт ускорения  метаболизма эстрогенов
Никотин Усиливаются побочные эффекты никотина
Глюко-, и минералкортикоиды Повышается токсичность эстрогенов
Препараты, содержащие кальций Ослабляется активность эстрогенов
Антидепрессанты Снижается эффект антидепрессантов
Антихолинэстеразные средства Снижается эффект антихолинэстеразных средств
Барбитураты Ускоряется метаболизм эстрогенов
Фенилбутазон Ускоряется     метаболизм эстрогенов
Алкогольсодержащие препараты и напитки Применять с осторожностью
Психотропные средства Применять с осторожностью

Эстрогены –  натуральные  «старые друзья»  и  синтетические «новые знакомые»,  имеют весьма важное значение и находят широкое применение в акушерско-гинекологической практике. При непременном  учёте всех вышеизложенных нюансов,  они  высокоэффективны и достаточно безопасны.

  Л  И  Т  Е  Р  А  Т  У  Р  А

  1. Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная  гинекология, Медицина, Москва, 1990.
  2. Бороян  Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов, Мед. Инф Агентство, Москва, 1999.
  3. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., ХоменкоВ. Н.  Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии,  Мегаполис, Харьков, 2002.
  4. Зилва Дж. Ф., Пэннел П. Р. (ред.) Клиническая химия  в диагностике и лечении, Медицина, Москва, 1988.
  5. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии, Книга-плюс, Киев, 1998.
  6. Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы // Провизор, 2004, № 17, с. 26-29.
  7. Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде? // Провизор, 2003, октябрь, № 20, с. 42- 46.
  8. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных  контрацептивов // Провизор, 2003, июнь, № 11, с. 16-18.
  9. Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы //  Провизор, 2000, август, № 16,  с. 31-32.
  10. Машковский М. Д. Лекарственные средства, том 2, изд. 13, Торсинг, Харьков,1997.
  11. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П.  Эндокринная гинекология  (клинические очерки), часть 1, Киев, 2003.
  12. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Медицина,   Москва, 1988.
  13. Göretzlehner G., Dässler  C. – G. hormontherapie in der  Gynäkoloqie. – 2. Aufl.- Leipzig: Thieme, 1982.
  14. Gress F., Schretzenmayer A. Therapie  mit Sexualhormonen. – Köln:   Deutscher Arzte-Verlag, 1981.
  15. Kaiser R. Hormonbehandlung in der gynäkologischen Praxis. –  Stuttgart: Thieme, 1978.

fotomayorov

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

М. В .  МАЙОРОВ ,  врач акушер — гинеколог высшей категории, член  Национального союза журналистов Украины (Женская консультация городской  поликлиники № 5 г. Харькова)

 

 

«Sublata causa, tollitur morbus»

(«Устраните причину, тогда исчезнет и болезнь», Гиппократ, лат.).

 

Почти никто  в настоящее время не спорит о том, что «новое – это хорошо забытое старое». Так произошло и с фолиевой кислотой (ФК) (синонимы: витамин Вс, витамин В9, птероилглутаминовая кислота, фолацин, фоламин, цитофол, фолсан, риофолин, милафол и др.).

Когда в 1941 году ФК была выделена из зелёных листьев шпината, в связи с чем,    и получила своё название (от лат. folium – лист), никто и подумать не мог, что  через десятки лет  пристальное внимание учёных всего мира обратится  к этому   химическому соединению с  весьма замысловатым названием  N — 4 — 2 — амино — 4 — окси — 6 -птеридил — метил — аминобензоил — L  — глутаминовая кислота.

Коферментные функции  ФК связаны не со свободной формой витамина, а с восстановленным птеридиновым производным. Восстановление сводится к разрыву двух двойных связей и присоединению четырёх водородных атомов в положении 5, 6,  7 и 8 с образованием тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК),  и  протекает  в животных тканях  в две стадии при участии специфических ферментов, содержащих восстановленный НАДФ. Сначала,  при участии фолатредуктазы,  образуется дигидрофолиевая кислота (ДГФК), которая при участии второго фермента — дигидрофолатредуктазы — восстанавливается в ТГФК.

Коферментные функции ТГФК непосредственно связаны с переносом одноуглеродных групп, первичными источниками коих  в организме являются производные  хорошо известных  аминокислот: серина, глицина, метионина, холина, триптофана, гистидина, а также формальдегид, муравьиная кислота и метанол. Производные ТГФК играют исключительно важную роль в биосинтезе белков и нуклеиновых кислот, поэтому вполне  понятны  глубокие нарушения обмена, нередко  наблюдающиеся при недостаточности ФК.

ФК обладает акцепторными свойствами по отношению к водороду и это определяет её участие в окислительно — восстановительных процессах. ФК принимает активное участие в процессах регуляции функций органов кроветворения, оказывает антианемическое воздействие при макроцитарной анемии, положительно влияет на функции кишечника и печени, препятствуя  её жировой инфильтрации.

В организме человека и животных ФК не синтезируется, она поступает извне вместе с пищей. Еще одним источником ФК является естественная микрофлора кишечника. Поэтому ФК присутствует во всех тканях животных и человека и  весьма  важна для нормальных процессов роста, развития и пролиферации тканей, в том числе для эритропоэза и эмбриогенеза. Кроме того, ФК необходима для образования адреналина, катаболизма никотиновой кислоты, имеет эстрогеноподобное действие.  По некоторым данным,  прием ФК  уменьшает риск развития рака шейки матки у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.

Дефицит ФК до последнего времени связывали, в основном,  с патологией развития центральной нервной системы и фолиево-дефицитной анемией. Сегодня его также соотносят с риском развития острых коронарных синдромов и инсультов. Считается, что ФК обеспечивает профилактику глубоких венозных тромбозов и легочных эмболий.
О том, что дефицит ФК у женщин детородного возраста приводит к развитию врожденной патологии центральной нервной системы у детей, известно уже на протяжении 50 лет. Дефекты нервной трубки являются одними из самых серьезных врожденных пороков, среди них наиболее часто встречаются spina bifida и анэнцефалия. Ежегодно в США они регистрируются в 1 случае на 1000 беременностей, а около 4000 беременностей прерываются как спонтанно, так и искусственно из-за нарушения развития центральной нервной системы плода. По статистике, каждый год в мире рождается 500000 детей с такими аномалиями. В Украине частота встречаемости spina bifida и анэнцефалии составляет 2,0 на 1000 беременностей, что в 4 раза выше, чем в том случае, когда женщины регулярно профилактически  получают ФК (23).
Достаточно давно,  а именно  в  1964 году, журнал  Lancet опубликовал результаты исследования, проводившегося в Ливерпуле, в котором из 98 женщин, родивших  детей  с дефектами центральной нервной системы, у 54 было установлено нарушение метаболизма ФК. Как известно,  в течение 28 дней после оплодотворения развитие нервной трубки плода завершается, и очень важно, чтобы в этот период женщины принимали ФК.
Дефекты нервной трубки развиваются вследствие нарушения ее закрытия либо, в некоторых случаях, в результате повторного открытия. Анэнцефалия приводит либо к мертворождению, либо к  гибели вскоре  после рождения.

Новорожденные со spina bifida  в настоящее время  выживают, особенно при интенсивном лечении и хирургических вмешательствах, но  чаще всего становятся тяжелыми инвалидами с параличами и нарушениями тазовых функций. Иногда встречаются легкие варианты проявления порока в виде кифоза или сколиоза. Как правило, у таких детей  отмечается отставание в умственном развитии, психологически они менее адаптированы к окружающей среде. Результаты рандомизированного исследования показывают, что, как минимум,  75% случаев врожденных пороков развития центральной нервной системы могли  быть предотвращены, если бы женщины еще до зачатия ребенка и на ранних сроках беременности принимали ФК — витамин В9 в дозе 800 мкг/сут.
В практической врачебной деятельности иногда встречается фолиево — дефицитная анемия,  своими гематологическими признаками напоминающая  В12 — дефицитную анемию, но имеющая несколько иную этиологию. К ней могут приводить алиментарная недостаточность и энтериты с нарушением всасывания, прием препаратов, угнетающих синтез ФК (цитостатики, противосудорожные средства, барбитураты), повышенная потребность в ФК (злокачественные опухоли, гемолиз, эксфолиативный дерматит, беременность), а также хроническая алкогольная интоксикация.
Несмотря на общеизвестный факт,  что нарушение холестеринового обмена продолжает считаться главным фактором риска атеросклероза, сегодня все большее внимание уделяется роли гомоцистеина, производного аминокислоты метионина. С его накоплением связаны эндотелиальная дисфункция и разрыхление внутренней поверхности сосудистой стенки, облегчающие отложение холестерина и  кальция с формированием атеросклеротической бляшки. Повышенное содержание гомоцистеина в плазме является признаком фолиевого дефицита.

Как известно, атеросклероз коронарных сосудов и сосудов головного мозга является основной причиной острых коронарных синдромов (ОКС) и  мозговых инсультов.  ОКС могут проявляться как в форме стенокардии, так и в форме инфарктов (с постинфарктным кардиосклерозом), нарушением проводимости, сердечной недостаточностью, а также внезапной коронарной смертью. В клинике преобладает болевой синдром, хотя не исключены и немые формы ОКС.
Ишемический или геморрагический инсульт чаще всего характеризуется необратимыми структурными изменениями головного мозга с возникновением различных нарушений (поведенческих, умственных, эмоциональных,  двигательных расстройств  в виде  парезов и параличей), которые могут, как редуцироваться, так и сохраняться. В последнее время сформировалось мнение, что профилактическое влияние ФК при атеросклерозе реализуется в числе других механизмов и через понижение уровня гомоцистеина в крови.
Проведенное в Китае рандомизированное исследование показало,  что  применение  поливитаминных комплексов, содержащих ФК, приводят к уменьшению смертности от инсультов.  В  2000 году   представлены результаты двойного слепого рандомизированного исследования, авторы которого показали, что добавка в пищу ФК привела к значительному улучшению эндотелиальной функции у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий (18).  В частности,  прием ФК уменьшает риск развития острых коронарных синдромов на 16%, глубоких венозных тромбозов на 25%  и риск развития инсультов на 24% (19).
Вещества, обладающие активностью фолиевой кислоты,  широко распространены в природе. Богатыми источниками их являются зелёные листья растений и дрожжи. Эти вещества содержатся также в печени, почках, мясе, яичном желтке, сыре и других продуктах (табл. 1)

Многие микроорганизмы кишечника животных и человека синтезируют ФК в количествах, достаточных для удовлетворения потребностей организма в этом витамине. Согласно рекомендациям ВОЗ, суточная потребность ФК для взрослых и детей с 12 лет составляет 400 мкг, такую же дозу рекомендует Институт Медицины и Служба Социального Здоровья США для женщин детородного возраста, особенно,  для желающих  забеременеть (12)
Всасывание   ФК может нарушаться при употреблении дифенина и некоторых других противоэпилептических средств за счёт образования нерастворимых комплексов. К развитию дефицита ФК  приводит также  приём «антифолиевых» препаратов: триметоприма (входит в состав бисептола, бактрима), метотрексата (цитостатик) и др.,  качественно и количественно неполноценное питание, заболевания тонкого кишечника, систематическое  употребление алкоголя.

Как показали исследования, дефицит ФК один из самых распространенных гиповитаминозов среди беременных, новорожденных и детей раннего возраста. В основном, это связано с нерациональным питанием, наличием сопутствующих заболеваний, дисбактериоза, употреблением алкоголя и т. д. У плода, новорожденных и детей раннего возраста он развивается вследствие дефицита ФК у матери во время беременности, недостаточным ее содержанием в молочных смесях. Грудное вскармливание содействует устранению дефицита ФК, поскольку, независимо от содержания витамина в крови матери в материнском молоке, поддерживается постоянная концентрация моноглутаматной формы ФК, что обеспечивает  активное всасывание в кишечнике ребенка и позволяет покрыть его физиологические потребности.

Дефицит ФК у беременных является пусковым фактором для развития невынашивания, частичной или полной отслойки плаценты, спонтанного аборта или мертворождения, повышает риск развития у плода врожденных пороков развития, в частности,  дефектов нервной трубки, гидроцефалии, анэнцефалии, мозговых грыж и т.п.; увеличивает риск задержки умственного развития ребенка. При дефиците ФК у беременной возрастает вероятность развития токсикозов, депрессии, появляются боли в ногах, развивается анемия беременных. Большое количество возможных осложнений обусловлено  важной ролью, которую играет ФК в обмене веществ. Ее коферментные формы обеспечивают нормальный обмен целого ряда аминокислот, биосинтез РНК, ДНК, что особенно важно для тканей, которые активно делятся и дифференцируются. Важная роль ФК для развивающегося организма подтверждается и тем фактом, что у детей с дефицитом фолиевой кислоты, кроме макроцитарной анемии,  нередко  наблюдается отставание в весе, угнетается функция костного мозга, нарушается нормальное созревание слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, кожных покровов и  создает основу для развития энтеритов, опрелостей, задержки психомоторного развития.

Данные литературы свидетельствуют, что алкоголь ускоряет снижение уровня ФК в сыворотке крови, особенно у людей с рационом, содержащим недостаточное количество ФК. Дефицит ФК усиливается также за счет алкогольного поражения печени и нарушения всасывания ФК в кишечнике. Поражение нервной системы зависит от степени дефицита ФК: при легкой степени отмечаются преимущественно,  невриты, при средней степени – полиневриты, при тяжелой степени – нарушения памяти и депрессивные расстройства.

В настоящее время установлено, что при определенных обстоятельствах тяжелая степень дефицита ФК может вызывать серьезные нейропсихические расстройства – эмоциональные нарушения мышления и деменцию, то есть нарушения работы головного мозга. У детей при недостатке ФК, кроме макроцитарной анемии, развиваются: гипотрофия, задерживается развитие, затормаживается функция костного мозга, нарушается созревание слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта,  создаются  условия для развития энтеритов. Задержка роста и развития возможна и без анемии. У недоношенных новорожденных, на фоне дефицита ФК, через 2-3 недели после рождения развивается гиповитаминоз. Возрастает и  риск инфекционных осложнений.

. После приема физиологической дозы ФК  она обнаруживается в плазме крови через 30 мин. и быстро проникает в различные ткани и органы, с преимущественным накоплением в печени и спинномозговой жидкости. Выводится, в основном, почками в неизмененном виде, а часть  поддается биотрансформации. О  дефиците витамина, кроме непосредственного определения ФК, можно судить по результатам гистидиновой пробы. После приема гистидина в дозе 200-300 мг/кг массы тела  при дефиците ФК увеличивается выведение урокаиновой кислоты и уменьшается —  глутаминовой.

При приеме терапевтических доз ФК иногда наблюдаются диспепсические расстройства. Очень высокие дозы ФК могут привести к повышению возбудимости ЦНС и даже вызвать судороги, вследствие угнетения тормозных систем нервной системы. В любом случае, стандартное назначение ФК, как и других витаминов, всем беременным без учета индивидуальных особенностей и потребностей, может привести к созданию ее излишка в организме беременной и, как следствие, неблагоприятно воздействовать на рост и развитие плода и новорожденного, а при наличии противопоказаний  (В12-дефицитная анемия)  даже создать реальную угрозу развития серьезных осложнений. Как известно, «Nimia cura deterit magis, quam emendat» («Излишняя забота скорее портит, чем поправляет», лат.)

При дефиците ФК в тканях организма уменьшается содержание коферментных форм ФК, нарушается обмен ряда аминокислот и снижается скорость биосинтеза РНК и ДНК, что четко проявляется в состоянии тканей с интенсивным делением (слизистые оболочки, кожа, кровь). Наиболее ранним признаком развивающегося дефицита ФК является снижение ее уровня в плазме крови до 2-3 нг/л и ниже (в плазме крови ФК представлена, в основном,  моноглутаматной формой). При дальнейшем развитии дефицита ФК в крови появляются полисегментированные лейкоциты, повышается выделение с мочой формилиноглутаминовой кислоты – продукта деградации L-гистидина и, наконец, на сравнительно поздних этапах развития дефицита ФК в костном мозге при его морфологическом исследовании выявляется мегалобластное кроветворение и развивается анемия.

Дефицит ФК в организме может развиваться из-за возросшей потребности (беременность, инфекционные болезни, онкологические заболевания), из-за неадекватного поступления с пищей и недостаточным усвоением ФК  (нарушения работы кишечника, недостаток в рационе белка, L-метионина, витамина В12, биотина, аскорбиновой кислоты), при употреблении, как было указано ранее,  некоторых препаратов.  Основной причиной развития недостаточности фолацина является нарушение его всасывания из пищевых продуктов. Среднее содержание ФК, при оптимальном сочетании продуктов питания, составляет 500-600 мкг,  преимущественно, в  полиглутаматной форме. Около 50% из этого количества разрушается при кулинарной обработке продуктов питания. Содержание фолацина в сыворотке крови здоровых людей находится в пределах от 6 до 25 нг/л. О недостаточности ФК можно говорить, если уровень ФК сыворотки крови находится в пределах от 3 до 5,9 нг/л, а уровень ФК ниже 3 нг/л свидетельствует о гиповитаминозе.         Более точным и надежным методом является определение концентрации ФК в эритроцитах. Концентрация не выше 100 нг/л однозначно указывает на существующий дефицит ФК.

Количество ФК, рекомендованное специальной комиссией экспертов ВОЗ составляет для подростков от 13 лет и старше – 400 мкг в день. Потребность взрослого человека в ФК составляет 200 мкг в сутки. Но, исходя из худшего усвоения полиглутаматной формы ФК, находящейся в продуктах питания, рекомендуется употреблять 400 мкг в сутки  смеси поли- и моноглутаматной форм ФК.

Во время беременности потребность в ФК приблизительно удваивается, составляя 800 мкг.  В период лактации  рекомендуется 600 мкг, на том основании, что во время кормления грудью ФК выделяется с грудным молоком,  и одновременно должны быть восстановлены потери, отмечавшиеся  во время беременности.

С лечебной целью ФК применяют при макроцитарной анемии в дозе 5 мг 2-3 раза в день, на протяжении 10 — 15 дней. Затем  продолжают прием ФК в профилактической дозировке. Женщинам из групп риска назначают ФК по 4 мг в сутки. В любом случае, вопрос о дозах  и режимах приема ФК решается индивидуально.

Следует помнить, что  запасы ФК легко истощаются при частом употреблении крепкого чая и у женщин в период приема противозачаточных таблеток. Алкоголь уменьшает адсорбцию ФК в кишечнике, следовательно, увеличивает потребность в ней. ФК не рекомендуется употреблять лицам, страдающим эпилепсией, так как это может усилить судорожные приступы.

Рациональное и правильное применение фолиевой кислоты в широкой медицинской практике позволяет обеспечить  её  надёжный лечебно – профилактический  эффект.

Л   И   Т   Е   Р   А   Т   У   Р   А

 

  1. Браун Дж., Диксон Г. Антенатальная охрана плода, пер. с англ., Москва, 1982,  512 с.
  2. Дворецкий Л. И. Анемии: стратегия и тактика диагностического поиска, http: // www. nedug.ru/lib/lit/therap/01 oct/therap 23/therap. htm
  3. Лепахин В. К., Белоусов Ю. Б., Мойсеев В. С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств, Москва, 1988,  445 с.
  4. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей, изд. 13, Харьков, 1997.
  5. Нисвандер К., Эванс А. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета, пер. с англ., Москва, 1999,  704 с.
  6. Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д. Фармакология и фармакотерапия в 2-х томах, пер. с англ.,  Москва, 1986.
  7. Фирсов Л. Ф. Что такое фолиевая кислота?, http: // www. uaua.info/content/articles/331 html.
  8. Харлей Дж. М. Г. (ред) Дородовое консультирование, пер. с англ., Москва, 1985,  288 с.
  9. Inertia on Folic Acid has Caused Unnecessary Deaths. BMJ Volume 326, 17 May (2003)
  10. Elizabeth D. Hibbard, R.W. Smithells. Folic Acid Metabolism and Human Embryopathy. Preliminary Communications. The Lancet, June 12, (1965)
  11. Kenneth D. Rosenberg, Jill M. Gelow, Alfredo P. Sandoval. Pediatrics.Pregnancy Intendedness and the Use of Periconceptional Folic Acid. Vol. 111 № 5, May (2003)
  12. Nicholas Wald, The Micronutrient Initiative Towards a Rational Public Health Policy on Folic Acid Consultative meeting on how to increase the global pace at which folic acid preventable birth defects are prevented, Ottawа, 25th April (2003)
  13. Godfrey P. Oakley, Jr, Folic acid fortification: time for a concentrated effort, BMJ, 324: 1348 — 9(2002)
  14. Godfrey P Oakley, Delaying folic acid fortification of flour, BMJ;324:1348 -1349 (2002)
  15. Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, Rogers G, Bowman BA, Gunter EW, et al. Serum total
  16. homocysteine concentrations in the third national health and nutrition examination survey(1991-1994): population reference ranges and contribution of vitamin status to high serum concentrations. Ann Intern Med; 131: 331-339 (1999) International Health News Database. Summaries of the latest research concerning folic acid. http://www.com/healthnews/folate.html
  17. GAIN proposal: Capacity Building for Food Fortification for Ukraine — Folic Acid/Iron, US Ukraine Foundation, December 15 (2002)
  18. Lawrence M., et al. Effect of folic acid and antioxidant vitamins on endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology, Vol. 36, (2000)
  19. Susan Aldridge. Folic acid could reduce heart disease. BMJ 23rd November 2002
  20. Guido Schnyder, M.D., et al. Decreased Rate of Coronary Restenosis after Lowering of Plasma Homocysteine Levels. The New England J Medicine, Volume 345:1593-1600, November 29, Number 22 (2001)
  21. Mark SD, Wang W, Fraumeni Jr JF, Li JY, Taylor PR, Wang GQ, et al. Lowered risks ofhypertension and cerebrovascular disease after vitamin/mineral supplementation: the Linxian nutrition intervention trial. Am J Epidemiol 143: 658-664 (1996)
  22. Coral Club International  и Royal Body Care, ФК 100 таблеток Folik Acid, http://www.coralrbc.ru/rbc/folic_acid.htm
  23. Glen Maberly, Ganna Yabluchanska  Фолиевая кислота и здоровье //  Medicus Amicus, 2003, № 5, с. 12 — 13.

fotomayorov Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

М. В. МАЙОРОВ, врач акушер — гинеколог высшей категории, член Национального союза журналистов Украины (Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)

 

«Sapiens nil affirmat, quod non probet»

(«Умный ничего не утверждает без доказательств», лат. ).

Антибактериальные препараты  занимают важное место среди  лекарственных препаратов, наиболее  применяемых в  медицине. В настоящее время, благодаря  высокой частоте использования в лечебной практике  и существенной  роли в терапии инфекционных процессов,  в первых рядах  «борцов с микробами»  по праву находятся фторхинолоны (ФХ).

Во многих публикациях  представители данной  фармакологической группы   именуются  антибиотиками, что   неверно — «Vel sapientissimus errare potest» («Даже самый умный может ошибаться», лат.). Попробуем  сие   обосновать. «Антибактериальные средства и антибиотики – не одно и то же… Антибиотики – это вещества, которые одни микроорганизмы вырабатывают для уничтожения других микроорганизмов» (Комаровский  Е. О., 1999).

Немного истории.  В   60-е годы прошлого столетия,  учитывая не только  высокую антибактериальную эффективность  производных 8-оксихинолина, но  также и  присущее им побочное действие, был исследован ряд близких по составу  химических соединений (Машковский М. Д., 1997). Вскоре  обнаружилась  химиотерапевтическая активность некоторых родственных оксихинолинам производных нафтиридина; весьма перспективной  оказалась налидиксовая кислота (невиграмон, неграм). Затем было получено новое  производное хинолина  — оксолиниевая кислота (грамурин, диоксацин), близкая по спектру действия к налидиксовой кислоте, но более активная (in vitro в 2 — 4 раза).

В продолжение этих работ осуществлён  синтез целого ряда производных 4-хинолона. Соединения данной  группы оказались весьма  активными антибактериальными средствами, причём,  особенно,  соединения, содержащие в положении 7 хинолонового  ядра незамещённый или замещённый пиперазиновый цикл, а в положении 6 – атом фтора. Упомянутые  соединения (хинолоны второго поколения), естественно, не являющиеся антибиотиками,  и названы фторхинолонами. «Quod erat demonstrandum» («Что и требовалось доказать», лат.)

Хинолоны, вообще, а ФХ – в частности,  не имеют аналогов  в природной среде, что обеспечивает их высокую активность относительно полирезистентных штаммов микроорганизмов. Также не описаны случаи формирования резистентности микроорганизмов после их длительного применения  (17).

Механизм  действия ФХ заключается в ингибировании ДНК — гиразы,  приводящем к блокированию репликации ДНК и синтеза белка микроорганизма, обеспечивая быстрое бактерицидное действие. Резистентность к ФХ  возникает очень редко, лишь вследствие хромосомных мутаций бактерий. Не наблюдается резистентности, обусловленной плазмидами, энзиматической инактивации этих препаратов бактериями. Для ФХ не характерны перекрёстные реакции с другими классами антибактериальных средств. ФХ третьего и четвёртого поколения, в отличие от ФХ второго поколения, блокируют ещё одну «мишень»  в оболочке бактерий – топоизомеразу 4. Доказано, что именно этот фермент  блокируется преимущественно у грам-положительных бактерий, тогда как ДНК-гираза, преимущественно, блокируется у грам-отрицательных бактерий. ДНК-гираза и топоизомераза 4 относятся ко 2-му типу топоизомераз, причём ДНК-гираза состоит из двух субъединиц: Gyr A  и  Gyr B, которые кодируются   gyr А и   gyr В генами. Субъединица  Gyr A  обусловливает соединение и разъединение цепей ДНК, а Gyr B поддерживает активность АТФ-азы бактериальной клетки.

Основные стадии бактерицидного действия ФХ (на примере офлоксацина) можно представить в следующей последовательности (11):

  1. Проникновение в клетку через внешнюю мембрану.
  2. Ингибирование фермента ДНК-гиразы (топоизомеразы II типа), формирование комплекса препарата с комплексом ДНК+ДНК-гираза (субъединица А). Возможно ингибирование фермента топоизомеразы  IV типа (фермент менее чувствителен к ФХ, чем ДНК-гираза).
  3. Нарушение биосинтеза ДНК.
  4. Индукция белка SOS-ответа, нарушение процесса деления клетки.
  5. Глубокие структурные изменения в клеточной стенке, цитоплазме и нуклеоиде.
  6. Гибель клетки (бактерицидный эффект).

Множество нижеследующих  весьма полезных свойств ФХ позволяет им занять ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств (18):

  1. Уникальный для антимикробных средств механизм действия – ингибирование фермента бактериальной клетки – ДНК-гиразы.
  2. Высокая степень антибактериальной активности.
  3. Широкий спектр антимикробного действия, включающий грам-отрицательные и грам — положительные аэробные бактерии (некоторые препараты ФХ активны  также и  против анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы.
  4. Невысокая частота резистентности к ним микроорганизмов.
  5. Высокая биодоступность при  приёме внутрь.
  6. Хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным,  или даже их превышающие.
  7. Длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет удобное дозирование – 1-2 раза в сутки.
  8. Возможность сочетанного применения с другими группами антибактериальных средств (β-лактамами, аминогликозидами, макролидами, гликопептидами, линкозамидами, нитроимидазолами).
  9. Доказанная (в контролируемых клинических исследованиях)  высокая эффективность во время лечения внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальной, печени и жёлчевыводящих путей, пищевого тракта, гинекологической, глазной, центральной нервной системы, инфекций, передаваемых    половым путём).

10.    Возможность   применения   для      эмпирической  терапии,   в  том    числе  в

качестве монотерапии,  при    тяжёлых   инфекциях  в стационаре.

11.    Удовлетворительная    переносимость   препаратов, невысокая  частота

побочных эффектов.

Табл. 1 Основные группы и препараты хинолонов

Поколение хинолонов Препараты
I поколение (нефторированные хинолоны) Налидиксовая кислота (неграм, невиграмон)Оксолиновая кислота (грамурин, диоксацин)

Пипемедиевая кислота (палин, пимидель)

II поколение (монофторхинолоны) Норфлоксацин (нолицин, норбактин, норилет)Ципрофлоксацин (цифран, ципринол, ципробай, ципробид, ципронат,  ифиципро, ципролет)

Эноксацин

Офлоксацин (таривид, заноцин, офлоксин, офлокс,  джеофлокс, зофлокс)

Пефлоксацин (абактал, пелокс 400)

Флероксацин

Ломефлоксацин (максавин, ломадей, окацин)

III поколение (дифторхинолоны) Левофлоксацин (локсоф, таваник)Спарфлоксацин

Грепафлоксацин

IV поколение (трифторхинолоны) Моксифлоксацин (авелокс)Гатифлоксацин (тебрис, зиквин, гафлокс, озерлик)

Гемифлоксацин

Тровафлоксацин

Клинафлоксацин

Ситафлоксацин

Интенсивные исследования  в области фармакохимии позволили синтезировать молекулы четвёртого поколения путём устранения фтора в шестом положении; такие препараты были названы дезфторхинолонами (18). Первым представителем  был гареноксацин, однако, появились отдельные сообщения о довольно  высокой частоте аллергических реакций на этот препарат   (до 20 %). Поэтому   «светлое терапевтическое будущее»  данного средства  пока ещё  сомнительно.

Спектр действия ФХ весьма широк. Наибольшую эффективность (сравнимую с эффективностью цефалоспоринов  III — IV-го  поколений) ФХ проявляют к грам-отрицательным бактериям, прежде всего,  Enterobacteriaceae. Высокую чувствительность к ФХ имеют гонококки  и менингококки, а также прочие грам-отрицательные возбудители —    Campylobacter jejuni, M. Catarrhalis,  Legionella,  H. influenzae, в том числе, штаммы, продуцирующие β-лактамазы.

Наибольшую  активность относительно грам — отрицательных возбудителей имеют ципрофлоксацин и офлоксацин. Синегнойная палочка умеренно чувствительна к ФХ, наиболее – к ципрофлоксацину. Активность препаратов  II-го  поколения, сравнительно с  III и  IV,  относительно грам — положительной флоры, прежде всего, пневмококков, проявляется в меньшей степени.

ФХ  III  и  IV-го  поколения  имеют высокую антипневмококковую активность, в связи с чем иногда именуются «респираторными ФХ». Некоторые препараты   IV- го   поколения (тровафлоксацин, моксифлоксацин, клинафлоксацин) активны относительно анаэробов, в частности, Clostridium spp.,    Bacteroides spp.  и метициллин-резистентных штаммов стафилококков   (MRSA).  Это даёт возможность применять их в случаях смешанных инфекций для монотерапии.

Прочие ФХ, не имеющие антианаэробной активности, во время лечения больных со смешанной аэробно-анаэробной инфекцией, следует непременно сочетать с  соответствующими  препаратами, в частности,  с линкозаминами или нитроимидазолами.     В  последнее время появилось немало комбинированных  антибактериальных препаратов, сочетающих в одной таблетке ФХ (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин) с представителем  группы 5 — нитроимидазолов (тинидазол, орнидазол). ФХ проявляют  активность в отношение хламидий и микоплазм, а также при воспалительных процессах, вызванных   U. urealyticum.

Немаловажным является  и тот факт, что  некоторые ФХ (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, эноксацин, моксифлоксацин), наряду с приёмом внутрь, могут  применяться парентерально (внутривенно); это  нередко показано для терапии  осложнённых, в частности, внутрибрюшных инфекций.  Эффективной и удобной  является так называемая «ступенчатая терапия» тяжёлых инфекций: в начале лечения препараты назначают парентерально, после улучшения состояния больного переходят на пероральное назначения данного (или  подобного) лекарственного средства.

Исходя из вышеизложенного,  клинические показания к применению ФХ, особенно последних поколений,   в настоящее время весьма  расширились и  используются   при наличии инфекций почти во всех частях организма (табл. 1)

 

Табл. 1 Клинические показания к применению фторхинолонов (18)

П   о   к   а   з   а   н   и   я
1 Инфекции дыхательных путей (обострение хронического бронхита, пневмония, муковисцидоз)
2 Инфекции в отделениях интенсивной терапии
3 Инфекции кожи и мягких тканей
4 Остеомиелит
5 Абдоминальные инфекции
6 Кишечные инфекции
7 Инфекции мочевыводящих путей
8 Заболевания, передающиеся половым путём
9 Менингит

Широкое применение находят ФХ в гинекологии. Как известно, воспалительные заболевания органов таза (ВЗОТ) вызываются различными микроорганизмами, попадающими восходящим путём из  нижних половых путей  в верхние половые пути. Основными патогенами являются  Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae и др., а  также анаэробы, такие как    Prevotella spp. и     Peptostreptococcus.  Точная этиотропная диагностика достаточно сложна и  занимает немало времени, поэтому во многих случаях лечение проводится эмпирически. Посему оно должно «покрывать»  большинство вероятных патогенных микроорганизмов.

Истинное ars medica  («искусство врачевания», лат.)   заключается в  индивидуальном  —  конкретно для данного пациента, подборе лекарственного препарата. Следует учитывать немало различных факторов, дабы назначенная медикаментозная терапия была действительно индивидуализированной  и, следовательно, оказывала  максимально положительный эффект. Необходимо  иметь в виду   различную степень выделения ФХ из организма.  Например, период полувыведения  (Т 1/2)   для   ципрофлоксацина    составляет  3 — 5 час., офлоксацина и ломефлоксацина – 5 — 7 часов, пефлоксацина – 6 — 10 час,  фторхинолонов   III – IV поколений – 10 — 12 час. (19). Длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта позволяют назначать ФХ 1 — 2 раза в сутки, это немало способствует положительному комплайенсу. Следует помнить, что офлоксацин, ломефлоксацин  и    левофлоксацин    выделяются   через   почки (последний более, чем на  70 %), пефлоксацин – через печень, норфлоксацин, ципрофлоксацин, эноксацин, моксифлоксацин, флероксацин —  через   почки   и        печень (Буш В. и соавт., 1993). Степень выделения препаратов с мочой, в частности, для ципрофлоксацина и моксифлоксацина, составляет соответственно 40 и 20 %. Поэтому при почечной недостаточности следует корригировать дозу офлоксацина, ломефлоксацина и левофлоксацина, при нарушении функции печени – пефлоксацина  (13.)

Приём ФХ  рекомендуется осуществлять натощак, запивая стаканом воды (ципрофлоксацин и ломефлоксацин можно запивать молоком), хотя вполне допустим приём и после еды.

ФХ хорошо переносятся больными, частота нежелательных реакций во время их применения колеблется в пределах от 3 до 20 %. По данным   И. Г. Березнякова  (2),  выраженные   побочные реакции, требовавшие  отмены препарата, зарегистрированы   лишь  у  2,5 % больных. Нежелательные реакции при применении ФХ: жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (изжога, боли в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея), ЦНС (ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, расстройства сна,  изменения настроения (возбуждение, тревога, депрессия), нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги), кожные аллергические реакции (сыпь, зуд, экзема, ангионевротический отёк), прочие аллергические реакции, фотосенсибилизация, артропатии, артралгии, миалгии, тендиниты, тендовагиниты, разрывы сухожилий, кристаллурия, транзиторный нефрит, холестатическая желтуха, гепатит.

Практически все руководства и инструкции по антибиотикотерапии не рекомендуют применять ФХ  у детей, а также при беременности, во время родов и в период лактации из-за угрозы  осложнений у плода (новорожденного).   Лещинский П. Т. и соавт. (2001)  вполне  аргументировано утверждают, что фторхинолоны с учётом их побочного действия на мать, плод и новорожденного относятся к группе I – препаратов, противопоказанных во время беременности.  В эту группу также  входят  тетрациклины и хлорамфеникол (левомицетин).

Однако,  Сандуляк Т. В.  и соавт. (14),  отмечая, что   «такая угроза существует в случае применения ФХ», всё же  считают:  «даже она несоизмерима с тяжестью последующих септических процессов, угрозой перитонита у матери и регулярным развитием тяжёлых менингоэнцефалитов у детей с последующей инвалидностью». По  их мнению,  при имеющихся   настоятельных показаниях назначение беременной  (начиная с 22 — 24 недели гестации) короткого курса макролидов и ципрофлоксацина (или родильнице  — офлоксацина) «способствует эффективной санации и предупреждению терминальных  осложнений у плода (новорожденного) и матери, сокращению срока пребывания больных в стационаре наполовину».

Актуальными  в практической деятельности  являются данные о взаимодействии ФХ  с другими лекарственными  средствами  (табл. 2), а также с   пищевыми и прочими веществами (табл. 3).

Табл. 2 Взаимодействие фторхинолонов с  другими лекарственными препаратами (13)

ФТОРХИНОЛОН (А)
Ципро-флок-сацин Левофлоксацин Ломе-флок-сацин Мокси-флок-

сацин*

Офлок-сацин Прочий препарат (В) Эффект Значимость
+ Противоаритмическиесредства (новокаин-амид, амиодарон) ­ Q — T интервала, аритмогенной активности ++
+ + Инсулин, оральные гипогликемические средства ­ или ¯ сахара крови +
+ Кофеин ­ уровня В +
+ + + Циметидин ­ уровня А +
+ + + + + Диданозин ¯ абсорбции А ++
+ + + + + Катионы: Al 3+, Ca 2+,  Fe 2+, Mg 2+, Zn 2+ ¯ абсорбции А ++
+ Фоскарнет ­  риска судорог ++
+ + + + Нестероидные про-тивовоспалительные средства ­   рискастимуляции ЦНС/ судорог ++
+ Дифенин ­ или ¯ уровня  В +
+ + + Пробеницид ¯  почечного клиренса  А +
+ + + + Сукралфтат ¯   абсорбции А ++
+ Теофиллин ­   уровня В ++
+ + + + Непрямые антикоагулянты ­  протром—бинового времени +

 

Примечание* —  отсутствует взаимодействие с Са 2+

 

Табл. 3

Взаимодействие фторхинолонов с алкоголем, пищей, наркотическими веществами

(Гриффит Х. В., 1996)

 

Торговое название  лекарственного препарата Взаимодействующий агент Последствия взаимодействия
Ципро, Ципрофлоксацин, Эноксацин, Флоксин, Ломефлоксацин, Максавин, Норфлоксацин, Нороксин, Офлоксацин, Пенетрекс Пищевые продуктыАлкоголь

Напитки

Кокаин

Марихуана

Табакокурение

Не  отмечаются                             Увеличивается возможность развития побочных  явлений со стороны ЦНСНе отмечаются

Увеличивается возможность развития побочных явлений со стороны ЦНС

———«——-

——-«———

 

Нижеследующие сведения о  некоторых  препаратах позволят осуществить выбор   в  каждом   данном конкретном случае,  и назначить  адекватную схему лечения.

Ципрофлоксацин.

Является «золотым стандартом» среди фторхинолонов. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность — 80%.  T1/2 – 4 — 6 ч. Показания: инфекции  нижних дыхательных путей (НДП)  — обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония, инфекции  мочевыводящих путей (МВП), простатит, интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами), кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез),  тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, сепсис, гонорея,  туберкулёз (препарат II-го ряда), сибирская язва (лечение и профилактика).

Дозировка. Взрослые: внутрь — по 0,5 — 0,75 г каждые 12 ч независимо от еды; при инфекциях МВП — 0,25 — 0,5 г каждые 12 ч; при острой гонорее — 0,5 г однократно. Внутривенно капельно по 0,4 — 0,6 г каждые 12 ч (нельзя вводить струйно!). Для лечения сибирской язвы — по 0,4 г каждые 12 ч, внутривенно; для профилактики — по 0,5 г каждые 12 ч внутрь в течение 1 — 2 мес. Дети (по жизненным показаниям): внутрь — 10-15 мг/кг/сут в 2 приёма (не более 1,5 г/сут), независимо от еды; внутривенно капельно — 7,5 — 10 мг/кг/сут в 2 введения (не более 800 мг/сут). Для профилактики сибирской язвы – 10 — 15 мг/кг/сут в 2 приёма в течение 1-2 мес. Формы выпуска: таблетки по 0,25 г, 0,5 г и 0,75 г; флаконы (ампулы) с раствором для инфузий по 0,2 г и 0,4 г; глазные капли 0,3%.

Норфлоксацин

В отличие от других фторхинолонов,  создает высокие концентрации только в ЖКТ и мочеполовых путях. Биодоступность — 70%. T1/2 – 3 — 4 ч.  Показания: инфекции МВП, простатит, кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез), гонорея. Дозировка. Взрослые: внутрь — по 0,4 г каждые 12 ч, при острой гонорее — 0,8 г однократно.  Дети (по жизненным показаниям): внутрь — 10 мг/кг/сут в 2 приёма. Назначается за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Формы выпуска: таблетки по 0,4 г и 0,8 г; глазные капли 0,3%.

Офлоксацин

Самый активный среди хинолонов II-го поколения, особенно,   против пневмококков и хламидий. Хуже, чем ципрофлоксацин, действует на P. aeruginosa. Практически полностью всасывается в ЖКТ, биодоступность – 95 -100%. T1/2 – 5 — 7 ч. Показания: нфекции НДП (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония), инфекции МВП, простатит, интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами), кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез), тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, гонорея, туберкулёз (препарат II-го ряда).Дозировка: взрослые: по 0,4 г каждые 12 ч внутрь независимо от еды или внутривенно капельно. При инфекциях МВП — 0,2 г каждые 12 ч. При острой гонорее — 0,4 г однократно. Для лечения сибирской язвы — по 0,4 г каждые 12 ч внутривенно, для профилактики — по 0,4 г каждые 12 ч внутрь в мечение 1 — 2 мес. Дети (по жизненным показаниям): внутрь — 7,5 мг/кг/сут в 2 приёма,  независимо от еды, внутривенно капельно — 5 мг/кг/сут в 2 введения. Формы выпуска: таблетки по 0,2 г; флаконы с раствором для инфузий по 0,2 г.

Пефлоксацин

По активности несколько уступает ципрофлоксацину и офлоксацину. Всасывается в ЖКТ почти на 100%. Лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ. T1/2 – 9 — 13 ч. Чаще, чем другие фторхинолоны, может вызывать тендиниты.  Показания: инфекции НДП (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония), нфекции МВП, простатит, интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами), кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез), тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, вторичный бактериальный менингит в нейрохирургии, гонорея. Дозировкавзрослые: первая доза — 0,8 г, далее по 0,4 г каждые 12 ч внутрь независимо от еды или внутривенно капельно (только на 5% глюкозе); при инфекциях МВП — 0,4 г каждые 24 ч; при острой гонорее — 0,8 г однократно. Формы выпуска: таблетки по 0,4 г; ампулы с раствором, содержащим 0,4 г пефлоксацина.

Ломефлоксацин

Обладает меньшей антимикробной активностью, чем другие фторхинолоны, особенно,  в отношении пневмококков. Не действует на P. aeruginosa. Имеет высокую биодоступность при приеме внутрь (около 100%). Т1/2 – 7 — 8 ч. Переносится несколько хуже, чем другие фторхинолоны. В  частности, чаще вызывает фотосенсибизацию. Показания: инфекции НДП (обострение хронического бронхита не пневмококковой этиологии), инфекции МВП. Дозировка: взрослые: внутрь — 0,4 — 0,8 г/сут в один прием, независимо от еды. Формы выпуска: таблетки по 0,4 г; глазные капли.

Левофлоксацин

Представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Является основным представителем хинолонов III — го поколения — так называемых «респираторных» хинолонов, отличительным свойством которых является более высокая, чем у хинолонов II – го  поколения, активность против пневмококков (включая пенициллинорезистентные штаммы), микоплазм и хламидий. Имеет высокую биодоступность при приёме внутрь — около 100%. Т1/2 – 6 — 8 ч.  Показания: инфекции верхних дыхательных путей  (ВДП) (острый синусит), инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония), инфекции МВП, инфекции кожи и мягких тканей, сибирская язва (лечение и профилактика). Дозировка: Взрослые: внутрь и внутривенно (медленно) — 0,5 г один раз в день, независимо от еды; при остром цистите — 0,25 г один раз в день в течение 3 дней. Для лечения сибирской язвы — по 0,5 г каждые 12 ч внутривенно, для профилактики — по 0,5 г каждые 12 ч внутрь в течение 1 — 2 мес. Формы выпуска: таблетки по 0,25 г и 0,5 г; флаконы с раствором для инфузий по 0,5 г.

Моксифлоксацин

Превосходит хинолоны II-го  поколения по активности против пневмококков (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и макролидам) и атипичных патогенов (хламидии, микоплазмы). В отличие от всех других фторхинолонов, хорошо действует на неспорообразующие анаэробы, в том числе на B. fragilis. Несколько уступает ципрофлоксацину по активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae и синегнойной палочки. Биодоступность при приеме внутрь — 90%. Т1/2 – 12 — 13 ч. Показания: инфекции ВДП (острый синусит), инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония), инфекции кожи и мягких тканей. Дозировка: взрослые: внутрь — 0,4 г один раз в день независимо от приёма пищи. Форма выпуска: таблетки по 0,4 г.

Исходя из  вышеизложенного, применение фторхинолонов  в практической гинекологии является чрезвычайно эффективным.  При  непременном учёте всех нюансов  их химиотерапевтического действия и взаимодействия с другими препаратами,  вероятности возможных побочных эффектов, а также  при  внимательном отношении к оценке  соотношения «польза — риск»,  лечение ФХ  весьма результативно и достаточно безопасно. Только  «Ubi concordia, ibi victoria» («Где согласие, там победа», лат.).

 

 

Л   И   Т   Е   Р   А   Т   У   Р   А

 

  1. Березняков И. Г. Резистентность к антибиотикам: причины, механизмы, пути преодоления // Клиническая антибиотикотерапия, 2001, № 4 (12), с. 18 — 22.
  2. Березняков И. Г. Фторхинолоны – уникальный класс антибактериальных средств // Клиническая антибиотикотерапия, 2001, № 4 (12), с. 14 -17.
  3. Вдовиченко Ю. П., Щербинская Е. С. Профилактика и лечение инфекционно- воспалительных процессов после лечебно-диагностического выскабливания // Репродуктивное здоровье женщины, 2003, № 3, с. 24 – 26.
  4. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец  И. А., Хоменко В. Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии,  Мегаполис, Харьков, 2002.
  5. Іванюта Л. І., Іванюта С. О., Беліс Н. І. Сучасні підходи до лікування запальних захворювань геніталій // Журнал практичного лікаря, 2000, № 4, с. 17 — 22.
  6. Кулаков В.И. Современные  принципы антибактериальной терапии в акушерстве, гинекологии и неонатологии // Акушерство и гинекология, 2002, № 4, с. 3 — 6.
  7. Майоров М. В. Антибактериальная терапия в гинекологии и акушерстве //  «Линия здоровья», Фармитэк, Харьков, 2005, с. 40-44.
  8. Майоров М. В. Урогенитальный хламидиоз  в амбулаторной гинекологии // Провизор, 2004, май, № 10, с. 40-43.
  9. Майоров М. В. Применение фторхинолонов в практике амбулаторной гинекологии // Провизор, 2000, май, № 10, с. 38-39.
  10. Нетяженко В. З., Плєнова О. М.. Мальчевська Т. Й. Особливості застосування антибіотиків  в сучасних  умовах та засади раціональної антибіотикотерапії // Мистецтво лікування, 2003, № 5, с. 38 – 45.
  11. Падейская Е. Н. Антимикробные препараты группы фторхинолонов // Русский медицинский журнал, 1999, № 10 (92), с. 470-476.
  12. Подольский В. В., Дронова В. Л. Хронические воспалительные заболевания половых органов – основная угроза репродуктивному здоровью // Доктор, 20001, № 5, с. 18-20.
  13. Посохова К., Вікторов О., Мальцев В., Шараєва М. Фторхінолони: основи ефективного та безпечного застосування // Ліки України, 2004, № 1 (78), с. 14 – 23.
  14. Сандуляк Т. В., Чирва М. Р., Литкевич А. А. Опыт целенаправленной антибиотикотерапии перинатальных инфекций // Клиническая антибиотикотерапия, 2003, № 4(24), с. 13 – 18.
  15. Страчунский  Л. С. (ред.)  Антибактериальная терапия. Практическое  руководство, 2000.
  16. Халдин А. А. Негонококковые урогенитальные инфекции и заболевания репродуктивной системы // Репродуктивное здоровье женщины, 2004, № 2 (18), с. 135-138.
  17. Чоп’як В. В., Федоров Ю . В. Особливості застосування фторхінолонів у клінічній практиці» // Новости медицины и фармации, 2005, май,  № 10, с. 16.
  18. Юрочко Ф. Современные  аспекты применения моксифлоксацина. Обзор. //  Медицина світу, 2005, июль, том XIX,  номер 1, с. 53 – 66.
  19. Яковлев С. В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия, 1999, Т. 44, № 7, с. 38-44.
  20. Ball P., Tilloston G. Tolerability of fluoroquinolone antibiotics: past, present, future  // Drug. Saf. — 1995. Vol. 13. – P. 313-358
  21. Berkovitch M., Postuszak A., Gazarian M., Lewis M., Koren G.     Безопасность новых хинолонов при беременности // Obstet.- Gynecol., 1994; 84 (4): 535-8 (цит. по Сандуляк Т. В. и соавт., 2003).

ПРОЛАКТИН И ЕГО ИНГИБИТОРЫ

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

М.В. МАЙОРОВ, врач акушер – гинеколог высшей категории, член  Национального  союза журналистов Украины (Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)

 

 

« Multi multa, memo omnia novit» («Многие знают много, но никто не знает всё», лат.).

 

Пролактин  (ПЛ) —  гормон, вырабатываемый клетками передней доли гипофиза (лактотрофами), играет исключительно важную роль во многих процессах, происходящих в  организме, особенно, в обеспечении нормального функционирования репродуктивной  системы. Впервые он  был выделен в 1937 году White и сотр.   из гипофиза овец, однако, как отдельный гормон у человека,  идентифицирован только в 1970 г.  (Lewis и сотр.). До этого полагали, что лактотропную функцию выполняет гормон роста. В 1971 г. Hwand  и сотр. предложили радиоиммунологический метод определения гормона, а в 1977 г.  Shome  и  Parlow установили последовательность аминокислот в человеческом ПЛ. Было показано, что ряд клинических симптомов (аменорея — галакторея, ановуляторные циклы, бесплодие,  снижение либидо, потенции и др.) являются проявлением гиперпролактинемии, а около 60 % опухолей гипофиза являются пролактиномами (14).

Всё это резко повысило интерес к возможности медикаментозного воздействия на повышенный уровень пролактина. После того установления  идентичности пролактин — ингибирующего фактора (ПИФ) и дофамина, агонисты дофамина стали использоваться в качестве эффективных  селективных ингибиторов  секреции пролактина. В частности, накоплен значительный опыт по применению алкалоида спорыньи бромокриптина  и его аналогов (парлодел, роналин). Относительная нередкая встречаемость  в клинической практике, чётко разработанная диагностика и результативность лечения (включая микрохирургию гипофиза) сделали проблему гиперпролактинемии одним из интереснейших разделов эндокринологии человека  (14).

Человеческий пролактин –  полипептид из 198 аминокислот и 3 дисульфидных мостиков —  присутствует в плазме в виде мелких, крупных и очень крупных молекул, причём, преобладают мелкие молекулы с относительной  молекулярной массой  (ОММ)   22 000. Уровень ПЛ в плазме определяется радиоиммунологическим методом  в мкг/л или мМД/л, причём,  1 мкг соответствует 20 — 25 мЕД. Верхняя граница нормы у мужчин —  450, у женщин —  500 мЕД/л (по другим  данным, норма у мужчин —  53 — 360, у женщин   — 40 — 530 мЕД/л).

Биологическая роль ПЛ заключается, прежде всего, в стимуляции маммогенеза (совместно с другими гормонами), инициации и поддержании секреции молока (лактогенез и галактогенез). К другим органам-мишеням относятся яичники (регуляция ЛГ — рецепторов жёлтого тела), яички (регуляция связывания ЛГ клетками Лейдига) и надпочечники. Более филогенетически ранние функции этого гормона, такие, как, например, регуляция  водно —  солевого обмена у человека, утратили своё значение.

Регуляция секреции ПЛ  лактотрофами  гипофиза сводится, в основном, к ингибирующему влиянию гипоталамуса. Действующий на уровне срединного возвышения нейротрансмиттер, именуемый «пролактин — ингибирующий фактор» (ПИФ), по всей видимости, идентичен дофамину. Все физиологические или экзогенные факторы, ослабляющие секрецию или действие дофамина, являются причинами повышения уровня ПЛ или гиперпролактинемии (Carol  W.,1984).  Считается, что в физиологических условиях в регуляции секреции ПЛ не играют существенной роли стимулирующее влияние таких нейротрансмиттеров, как серотонин, гистамин и ГАМК (ЦНС), нейропептидов (ТТГ, β — эндорфин, энкефалин, ВИП (вазоинтестинальный пептид), бомбезин, субстанция Р), а также тормозящее влияние  норадреналина, ацетилхолина и ГАМК (гипофиз).

Известными физиологическими стимулами секреции ПЛ являются сон, физическая активность, стресс, гипогликемия, раздражение соска молочной  железы, половой акт и эстрогены. В связи с этим уровень ПЛ у женщин моложе 40 лет несколько выше, чем у мужчин; при беременности имеет место физиологическая гиперпролактинемия (с 8-й по 25 -ую неделю). В связи с вышеизложенным, забор  крови  из вены для исследования  производится  натощак, в утренние часы, желательно, между 5-м и 8-м днём менструального цикла. Как правило, при повышенном уровне ПЛ необходимы повторные определения (не менее 3-х). Это связано с возможностью временного повышения уровня  ПЛ, которое не говорит о наличии какого — либо заболевания.

При аменорее, бесплодии или импотенции следует всегда исключать гиперпролактинемию, особенно, при одновременном увеличении турецкого седла. Даже небольшое повышение уровня ПЛ может быть причиной недостаточности жёлтого тела, ановуляторных циклов или олигоменореи. Гиперпролактинемия более 1000 — 1500 мЕД/л обычно сопровождается аменореей. Галакторея, в меньшей степени,  коррелирует с подъёмом уровня ПЛ. Повышение до 1500 —  2000 мЕД/л вызывается, преимущественно, функциональными причинами, 2000 — 5000 мЕД/л — микропролактиномами, а выше — макропролактиномой.

Гиперпролактинемия встречается чаще у женщин (вследствие эффекта эстрогенов), и в 20 — 25 % случаев является причиной аменореи. У мужчин диагноз устанавливается на основании менее выраженных симптомов и, в основном, уже на стадии макропролактиномы.

Табл. 1 Причины возникновения гиперпролактинемии  (8)

Ятрогенные (см. табл. 3)Опухоли гипофиза

— эозинофильная аденома

—  хромофобная аденома

—  базофильная аденома

Первичный гипотиреоидизм

Нарушение гипофизарно — гипоталамических связей

Краниофарингиома

Эктопическая пинеалома

Гистиоцитоз

Саркоидоз

Разрыв ножки гипофиза

Синдром «пустого» турецкого седла

Эктопические пролактин — секретирующие опухолиОперации на грудной клетке, позвоночнике, в области шеи или таза

Раздражающие поражения грудной клетки (ожоги, опоясывающий лишай)

Хроническая почечная недостаточность

Идиопатическая гиперпролактинемия

Ложная беременность

Послеродовая (синдром Киари — Фроммеля)

Не связанная с родами (синдром  Аргонц – Ахумада  дель Кастильо)

Голодание

Физиологическая гиперпролактинемия (беременность, послеродовой период, период новорожденности, грудной возраст)

Табл. 2 Симптомы гиперпролактинемии или пролактиномы (14)

 

ЖЕНЩИНЫ МУЖЧИНЫ
— первичная аменорея (редко)- укороченная лютеиновая фаза

— ановуляторные циклы

— вторичная аменорея

— галакторея

— мено — метроррагия

— снижение либидо

— гирсутизм, акне (слабо выраженные)

— диабетогенный эффект (очень  слабый)

Типичное сочетание:

— синдром аменореи  —      галактореи!

— турецкое  седло часто без  изменений

— задержка полового развития  (редко)- снижение либидо и потенции

— синдром  гипоандрогении (нерезко

выраженный)

— олигоспермия, аспермия,

субфертильность

— гинекомастия, галакторея (редко)

— местная симптоматика

макропролактиномы

Типичное сочетание:

— импотенция и нарушения  зрения!

— расширение турецкого седла

 

 

Одной из самых распространённых причин гиперпролактинемии является  медикаментозная блокада рецепторов дофамина или его секреции (табл. 3)

Табл. 3 Препараты, вызывающие гиперпролактинемию:

— Нейролептики: хлорпромазин (мегафен), бутирофенон (галоперидол), пимозид, диазепам  (седуксен. реланиум, сибазон)

— Антидепрессанты: имипрамин, амитриптиллин (тофранил);

— Антигипертензивные средства: α – метилдофа (альдомет),  резерпин и другие алкалоиды раувольфии;

— Гормоны: эстрогены, ТРГ (тиротропин — рилизинг — гормон),  ЦПА (ципротерон — ацетат),

КОК, кальцитонин;

— Опиаты: морфина гидрохлорид и другие опиаты;

— Прочие лекарственные средства: метоклопрамид (церукал, реглан), циметидин

(тагамет), гистамин.

Вещества, снижающие концентрацию ПЛ в сыворотке крови (8): производные спорыньи, фуросемид, этакриновая кислота, глюкокортикостероиды, L-ДОФА, клонидин, ЛСД,  марихуана,  литий.

Гиперпролактинемия —  наиболее частая причина галактореи — синдрома молокообразования, у пациенток, которые не находятся в послеродовом периоде, причём, как правило, галакторея сопровождается аменореей (2). В своё время было предложено несколько  витиеватое, но, в общем, довольно   верное  название «синдром персистирующей  галактореи — аменореи» (3). Причины гиперпролактинемии и обусловленной ею галактореи весьма многочисленны, однако, наиболее частыми из  них являются пролактин — продуцирующие опухоли (аденомы) гипофиза (пролактиномы), в том числе микро —  и  макропролактиномы, а также поражения гипоталамуса. Так, галакторея с олиго — или аменореей при синдроме Киари (Чиари) — Фроммеля (J. B. Chiari,  R. J. Frommel) обусловлена поражением гипоталамуса, а при послеродовых синдромах Форбса — Олбрайта  (P. Forbes, F. Albright), Аргонса — дель — Кастильо (J. Argons, E. B. del Castillo) или Нельсона (D. H. Nelson) —  является результатом синтеза ПЛ аденомой гипофиза (гормонально — активные аденомы). Вместе с тем, гиперпролактинемия и  вызванная ею галакторея, сочетающаяся с аменореей, могут  быть следствием и других заболеваний.

В частности, они выявляются при акромегалии, синдроме Иценко — Кушинга, поликистозе яичников (СПКЯ), а также при хронической почечной недостаточности (уменьшен клиренс пролактина), циррозе печени (механизм гиперпролактинемии не ясен), при уменьшении синтеза или высвобождения дофамина (например,  при поражениях гипоталамуса), который ингибирует секрецию ПЛ, а также при состояниях, сопровождающихся уменьшением ингибирующей активности дофамина (дефицит эстрогенов, первичный гипотиреоз).

Иногда галакторея в сочетании с аменореей наблюдается в условиях нормопролактинемии, что, по — видимому, обусловлено повышенной биологической активностью эндогенного ПЛ или повышенной чувствительностью пролактиновых рецепторов (2). Галакторея изредка  наблюдается  у новорожденных младенцев («ведьмино молоко»), связана с  проявлением действия ПЛ матери, и довольно быстро проходит самостоятельно.

В настоящее время применяют три основных метода терапии гиперпролактинемии: медикаментозный, хирургический и лучевую терапию. Ведущее место занимает медикаментозное лечение, показаниями к которому является бесплодие, выраженная гипофункция   яичников, наличие клинически манифестирующей аденомы гипофиза.

Влияние алкалоида спорыньи эрготоксина на лютеотропную функцию гипофиза было установлено  в  1954 г. в экспериментах  Skelesnyak, но дофаминергические механизмы этого явления были показаны только в 1970 г.   Fluckiger  и  Hokfelt.

В настоящее время соединения эрголина, являясь агонистами дофамина (ингибиторами пролактина), имеют огромное клиническое значение. Их химическая форма включает основной «скелет» дофамина и тетрациклическое ядро, называемое эрголином (6 — метил — эрголин). Соединения эрголина делятся на три подгруппы:

1. Производные лизергиновой кислоты: бромокриптин

(парлодел, роналин), метисергид;

2. Производные клавина: перголид, метерголин;

3. Производные  аминоэрголина: лизурид, тергулид, месулергин.

В последние годы появились  новый дериват эрголина —  каберголин (достинекс) и неэрготосодержащий агонист дофамина —  квинаголид.

Хотя соединения спорыньи, вероятно, имеют сродство к гипоталамическим структурам, основной мишенью для них может быть гипофиз (агонисты рецепторов дофамина). Эти соединения способны специфически тормозить секрецию пролактина гипофизом, независимо от стимулирующих её механизмов.  Эффект зависит от дозы препарата; кроме того, агонисты дофамина вызывают парадоксальное понижение повышенного уровня соматотропина при акромегалии.

В 1971 г. было установлено, что бромокриптин, использовавшийся  тогда исключительно для лечения болезни Паркинсона, существенно подавляет секрецию ПЛ. Первая публикация   («Бромокриптин подавляет  галакторею»)  появилась в Британском Медицинском Журнале в 1971 году,  и с этого момента началась «золотая эра» лечения  гиперпролактинемии аналогами дофамина  (10).

Действие аналогов дофамина основано на связывании их со специфическими дофаминергическими Д2 — рецепторами на поверхности лактотрофов, что  приводит к снижению уровня цАМФ и внутриклеточного кальция. Происходит торможение секреции ПЛ (быстрый эффект наблюдается через несколько часов), а также снижение транскрипции гена ПЛ и синтеза ПЛ (медленный эффект — через несколько дней).

Бромокриптин  — наиболее распространённый аналог дофамина первого поколения, до настоящего времени остаётся «золотым стандартом»  в лечении гиперпроактинемии, эффективным в снижении уровня ПЛ, уменьшении размеров пролактином, восстановлении репродуктивной функции (10). У большинства пациенток он приводит к проявлению ряда побочных  эффектов: сонливость, головная боль, головокружение, ортостатическое снижение артериального давления, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, что является причиной отказа от лечения у 5 – 10 % больных. При применении больших доз (более 10 мг/сут) возможны галлюцинации, нарушения зрения, сухость во рту, судороги в икроножных мышцах и даже психотические реакции (у 1 %  пациенток).

Снизить частоту и тяжесть побочных явлений позволяет постепенное увеличение дозы с учётом эффективности лечения и использование минимально необходимых доз. Обычно рекомендуют суточную дозу 5 — 12, 5 мг;  для установления терапевтической дозы и её коррекции рекомендуется ежемесячный контроль  уровня ПЛ в крови. Короткий период полувыведения препарата является причиной его непродолжительного действия и необходимости регулярного приёма  —  несколько раз в сутки. В настоящее время созданы пролонгированные формы бромокриптина: бромокриптин SRO, а также депо — форма   (бромокриптин LAR). Предложено  трансвагинальное введение, позволяющее исключить побочные действия, а также  получены положительные данные об эффективности назальной формы.

При непереносимости бромокриптина возможно использование других аналогов дофамина   первого поколения —  лизурида и тергурида, а также антисеротонинергического препарата —  метерголина,  переносимость которых, в некоторых случаях,  лучше.

У 5 – 15 % пациенток с гиперпролактинемией возникает резистентность к аналогам дофамина первого поколения, вероятно, обусловленная  дефектами Д2 — рецепторов. Несовершенство аналогов дофамина первого поколения явилось основанием для  создания новых агонистов дофамина второго (квинаголид),  и третьего  поколения  (каберголин), селективных в отношении Д2 —  рецепторов и характеризующихся большей эффективностью и лучшей переносимостью. Почти у 90 % пациенток, резистентных к бромокриптину, при применении  новых селективных препаратов происходит нормализация уровня ПЛ.

Квинаголид, агонист дофамина второго поколения, назначается, начиная со стартовых доз, с постепенным их увеличением (первые 3 дня – по 25 мкг, далее 3 дня – по 50 мкг, в дальнейшем  —  по 75 мкг в сутки). При отсутствии нормализации уровня ПЛ следует увеличивать  суточную дозу ежемесячно на 75 мкг. Необходимая для снижения ПЛ суточная доза составляет, как правило, от 75 до  300 мкг; назначают и более высокие дозы – до 600  мкг/сут.

К последним достижениям в области лечения гиперпролактинемии относится создание третьего поколения агонистов дофамина —  каберголина (достинекс), являющегося дериватом спорыньи. Данный высокоселективный, мощный и пролонгированный ингибитор секреции ПЛ назначается всего 1 – 2 раза в неделю; он эффективен в 90 % случаев, резистентных к бромокриптину ,и в 70 % — к  квинаголиду.  Фармакокинетика каберголина характеризуется быстрой абсорбцией и медленной

экскрецией препарата и его метаболитов. Рекомендуемые дозы составляют 0, 25 —  2 мг в неделю; возможно применение и более высоких доз —  до 4 мг в неделю.

При неопухолевом генезе гиперпролактинемии в качестве начальных минимальных доз целесообразно назначение  0,25 мг в неделю (по ¼ таблетки два раза в неделю. Отсутствие нормализации уровня ПЛ  диктует необходимость  повышения  дозы до 0, 5 мг в неделю (по ½ таблетки два раза в неделю).  При необходимости, в дальнейшем возможно   ежемесячное увеличение дозы на 0,5 мг  —  до 2 мг в неделю.  Пациенткам с пролактиномами целесообразно назначать начальную дозу 0, 5 мг в неделю с дальнейшим (по показаниям) ежемесячным увеличением дозы на 0,5 мг в неделю.

Эффект снижения уровня ПЛ имеет тенденцию к плавному  повышению после окончания курса терапии. Нормальные уровни ПЛ определяются через 15 дней, сниженная концентрация по сравнению с исходной – в течение 4 – 6 мес. после отмены достаточно длительно принимаемого каберголина.

Результативность лечения агонистами дофамина оценивают по степени нормализации уровня ПЛ, восстановления менструального цикла и овуляции, прекращения галактореи, сокращения размеров аденомы гипофиза. Наряду с нормализацией функций репродуктивной системы отмечаются благоприятные изменения и в других органах и системах. Так, на фоне шестимесячного лечения каберголином  выявлено повышение  минеральной плотности костной массы в поясничном отделе позвоночника, достоверное снижение индекса массы тела у пациенток с избыточным весом; у ряда пациенток отмечена нормализация структуры молочных желез (10).

Опубликованы многочисленные данные о безопасности применения агонистов дофамина: не отмечено увеличения риска самопроизвольных абортов и врождённых аномалий развития плода;  при использовании для подготовки к беременности —  также  не выявлено отрицательного влияния на плод. Данные о частоте наступления беременности и её исходе вполне обнадёживающие, целесообразность барьерной  контрацепции —  в течение всего периода применения препаратов и один  месяц после его отмены, ибо           «Abudans cautela non nocet» («Лишняя предосторожность не вредит», лат.).

Влияние пролактина на организм женщины обусловлено широтой его биологического действия, активным взаимодействием с нейромедиаторами и периферическими гормонами, наличием соответствующих рецепторов во многих органах и тканях организма. Современные ингибиторы пролактина при правильном и рациональном применении весьма эффективны для лечения патологической гиперпролактинемии.  Ведь «Amat victoria curam»! («Победа любит старание», лат.).

 

 

Л   И   Т   Е   Р   А   Т   У   Р   А

 

  1. Бодяжина В. И., Сметник В. П.,  Тумилович  Л. Г. Неоперативная гинекология,  Москва, Медицина, 1990,  544 с.
  2. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров — гинекологов,  Москва, МИА, 1999,  224 с.
  3. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Персистирующая  галакторея — аменорея, Москва, Медицина, 1985, 254 с.
  4. Зилва Дж. Ф., Пэнелл П. Р. Клиническая химия в диагностике и лечении, пер. с англ., Москва, Медицина, 1988,  528 с.
  5. Майоров М. В. Современные методы торможения лактации, // Медицина и…, 1999, №  1, с. 35 — 37.
  6. Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы // Провизор, 2000, № 16, с. 31 — 32.
  7. Малевич К. И.,  Русакевич П. С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях, Минск, Вышэйшая школа, 1994,  368 с.
  8. Пауэрстейн К. Дж. (ред.)  Гинекологические нарушения, пер. с англ., Москва, Медицина, 1985,  592 с.
  9. Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д. Фармакология и фармакотерапия,  в 2 — х   томах, пер. с англ.,  Москва, Медицина, 1986.
  10. Суслопаров Л. А. (ред.) Гинекология. Новейший справочник, Москва — Санкт- Петербург, ЭКСМО, 2003,  688 с.
  11. Татарчук Т. Ф., Сольский  Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки), часть 1,  Киев, 2003,  300 с.
  12. Тейлор Р. Б. Трудный диагноз,  в 2 — х томах,  пер. с англ., Москва, Медицина, 1988.
  13. Тиц Н. У. (ред.)  Клиническая оценка лабораторных тестов, пер. с англ., Москва, Медицина, 1986,  480 с.
  14. Шамбах Х., Кнаппе Г., Карол  В. Гормонотерапия, пер с нем.,  Москва, Медицина, 1988, 416с.
  15. Flucriger E., del Pozo E., Werder K.  V. Prolactin. Physiology, Pharmacology and Clinical Findings. — Berlin — Heidelberg — New York: Springer, 1982.
  16. Jacobs H. S. (ed.). Prolactinomas and Pregnancy. — MTP Press Lim — Lancester: Falcon House, 1984.
  17. Macleod R. M., Thorner M. D.,  Scapanini U. (eds.) Prolactin.  Basic and Clinical Correlates.  Berlin — Heidelberg — New York — Tokyo: Springer, 1985
  18. Wenner R., Braun P. Prolactin — dependent Sexual Disfunction in the Male. — Basel: Sandoz LTD, 1983.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Дорогие читатели! Хочется сказать пару хороших слов о клее фирмы Этикон (подразделение Джонсон и Джонсон). Клиническая ситуация. Девочка 6 лет (по совместительству дочь автора) падает в школе и глубоко рассекает кожу лба. Расхождение краев раны — до 4-5 мм! С ужасом думая о том, что через 10-12 лет челки не будут в моде, автор заметки бросается на помощь и успешно заклеивает рану без необходимости наложения швов. Все счастливы, красота спасена. Результат можно увидеть на фотографии:

Пользуясь случаем, хотелось бы выразить благодарность Платонову Олегу, региональному менеджеру компании Джонсон и Джонсон, благодаря которому мы все знаем, что такое Дермабонд, и директору Днепропетровского филиала компании Дельрус Нагорному Евгению за вовремя предоставленный клей. Коллеги, спасибо вам большое! Результат вашего труда виден на фотографии!

Для себя решил иметь в домашней аптечке клей дермабонд, который уже не один год использую в операционной.

Более подробную информацию найдете на нашем сайте. Купить Дермабонд дешево и быстро можно здесь: http://delrus.dp.ua/

Успехов во всем!

Медведев М.В.

ПРОГЕСТИНЫ И АНТИПРОГЕСТИНЫ

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

МАЙОРОВ М. В. , врач акушер — гинеколог высшей категории, член Национального союза журналистов Украины (женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)

 

«Deliberando discitur sapientia» («Раздумье всех нас научает мудрости»,лат.).

 

В 1935 г. за разработку  методики   синтеза прогестерона  A. Butenandt  и его группа были удостоены Нобелевской премии. Само название этого  гормона второй фазы менструального цикла отражает  основную точку его  приложения в организме: «pro gestatio»  («для беременности»).

Физиологический эффект прогестерона заключается, в первую очередь, в секреторной трансформации эндометрия. Он тормозит вызванную  эстрогенами пролиферацию слизистой,  стимулирует секрецию эндометриальными железами богатой гликогеном слизи и путём разрыхления субгландулярной стромы подготавливает слизистую к имплантации бластоциста. Другой важный механизм действия прогестерона – обеспечение «покоя» миометрию посредством понижения его чувствительности к окситоцину (так называемый «эффект поддержания беременности»). Вне беременности  прогестерон синтезируется, в основном, жёлтым телом. За сутки оно секретирует до 25 мг прогестерона. При беременности активность жёлтого тела на ранней стадии эмбриогенеза поддерживает трофобласт, который продуцирует хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Под действием ХГЧ жёлтое тело синтезирует и секретирует прогестерон в достаточном, чтобы предотвратить отторжение эндометрия, количестве. В противном случае отторжение произойдёт через 10-12 суток после овуляции (Сенчук А. Я., Венцковский Б. М. и др.).

В результате действия прогестерона не сужаются спиральные артерии и не некротизируется эндометрий с последующей менструацией. При нормальных условиях течения беременности трофобласт трансформируется в синцитиотрофобласт, превращающийся затем  в фето-плацентарную систему. В течение первых 8-10 недель хорион продуцирует большое количество ХГЧ, всё сильнее стимулируя жёлтое тело, повышающее  в ответ на это секрецию прогестерона. Продукция прогестерона плацентой начинается с 8-10 недель и с этого времени течение беременности перестаёт всецело зависеть  от жёлтого тела. Она не прерывается даже после  удаления яичников!  Помощь оказывают  и  надпочечники, кора которых осуществляет дополнительную продукцию прогестерона. Поступая в кровь, прогестерон связывается с альбумином и транспортным белком транскортином, метаболизируется в печени путём связывания с глюкуроновой и серной кислотами (основные метаболиты —   прегнандиол и прегнанолол), а затем выводится с мочой.

Биологические эффекты прогестерона при беременности весьма многообразны: торможение продукции ФСГ,  блокирующее  рост новых фолликулов, усиление васкуляризации эндометрия и пролиферации и секреторной деятельности желез эндометрия, в результате чего в секрете возрастает концентрация липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона, ингибиция опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения тканей, задержка в организме натрия и воды, выраженный пирогенный эффект.  В 1-м  триместре беременности прогестерон снижает порог возбудимости мышечных волокон, что в совокупности с повышением тонуса гладкомышечных волокон шейки матки способствует вынашиванию беременности. Во 2-м и 3-м триместрах  высокий уровень прогестерона тормозит сократительную деятельность матки благодаря бета-адренорецепторному ингибирующему эффекту, который приводит к угнетению спонтанной и индуцированной  активности миометрия. Прогестерон является предшественником стероидных гормонов плода в период беременности, а также эстрогенов, андрогенов, альдостерона и некоторых других гормонов коры надпочечников. Однако, и прогестерон, и его ближайшие аналоги, состоящие из 20 углеродных атомов, не проявляют ни эстрогенной, ни андрогенной активности (для прогестерона напротив —  характерна антиэстрогенная активность).

Ещё  не так давно  прогестерон и его препараты  – гестагены (прогестины, прогестагены) ,  воспринимались только как гормоны, способствующие имплантации оплодотворённой яйцеклетки в эндометрий и вынашиванию беременности, в связи с чем применялись, в основном,  для лечения угрозы прерывания беременности. Изучение процессов синтеза и метаболизма половых стероидных гормонов, экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях, особенностей взаимодействия стероидов с этими рецепторами обеспечило раскрытие механизмов развития ряда дисгормональных заболеваний у женщин и создание лекарственных средств, обладающих необходимыми терапевтическими свойствами.  Так, дефицит прогестерона зачастую имеет место при бесплодии и невынашивании беременности  и, соответственно, именно эти патологические состояния,  в первую очередь, являются показанием к применению прогестагенов. Относительный или абсолютный дефицит прогестерона обуславливает развитие гиперпролиферативных процессов эндометрия, поэтому именно  гиперпластические  процессы, а также  состояния с высоким риском их развития являются второй по значимости группой показаний к применению прогестагенов  (12).

В настоящее время сформулированы основные показания к применению прогестинов в гинекологической практике: гиперпластические процессы эндометрия,  эндометриоз,  миома матки,  протекторное воздействие на эндометрий при заместительной  гормональной терапии (ЗГТ), альгодисменорея, предменструальный синдром, некоторые виды дисгормональных заболеваний молочных желез (5).

В арсенале врача в последнее время имеется достаточно большой выбор препаратов, обладающих прогестагенным действием, но различающихся как химической структурой, так и особенностями биологических эффектов.

Спектр прогестагенов, применяющихся в клинической практике, включает природные и синтетические препараты:

1. Натуральный прогестерон: для парентерального применения (мази, гели, инъекции) и для перорального применения (микронизированный – утрожестан)

2. Синтетические прогестагены

А) Структурно сходные прогестерону

а) Прегнановые производные

— ацетилированные  (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат,  медрогестон)

— неацетилированные  (дидрогестерон — дуфастон)

б) Непрегнановые производные (демегестон, промегестон, номегестрола ацетат)

Б) Структурно сходные тестостерону

а) этинилированные

— эстрановые производные (норэтиндрон — примолют-нор,норэтинодрел, линестенол, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат)

— гонановые производные (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат)

б) неэтинилированные (диеногест).

Дифференцированные подходы к применению прогестинов определяются:  взаимодействием со специфическими прогестероновыми рецепторами,   взаимосвязью с неспецифическими рецепторами – андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона, а также влиянием на энзимы, участвующие в метаболизме стероидов.

Достижение максимального  эффекта в лечении тех или иных патологических состояний при минимальном нежелательном системном воздействии медикаментов на организм всецело зависит от правильного выбора препарата, оптимальной дозы и режима его введения в каждом конкретном случае. Подавление митотической активности эндометрия,  необходимое при лечении гиперпластических процессов эндометрия, а также   для профилактики его гиперпролиферации  при проведении  эстроген — заместительной терапии обеспечивается за счёт следующих фармакологических свойств прогестинов: стромальной супрессии эндометрия, снижения активности эстрогенных рецепторов на ядерной мембране, увеличения продукции эстрадиол — конвертирующих энзимов, угнетения инкорпорации тимидина клетками эндо- и  миометрия  и снижения их чувствительности к эстрогенам, угнетения матричных металлопротеиназ – ферментов, обеспечивающих процессы ремоделирования в тканях с физиологическим отторжением – в эндометрии. Это особенно важно для предупреждения гетеротопической имплантации эндометрия при лечении и профилактике эндометриоза (12).

Режимы, схемы применения и пути введения различных прогестинов определяются биологическими эффектами различных доз препаратов,  имеющимися данными  о чувствительности к прогестинам эпителия и стромы эндометрия в различные фазы менструального цикла и, соответственно, той целью, которую ставит перед собой врач, назначая лечение патологического состояния с непременным учётом  патогенеза.

Так как гестагены обычно назначаются более-менее длительными курсами, следует обязательно учитывать имеющиеся противопоказания, встречающиеся побочные явления, своевременно обеспечивая их устранение,  медикаментозную и алиментарную  коррекцию.

Широко применяя гестагены в последние годы, клиницисты встретились с развитием патологического симптомокомплекса, описанного в литературе как синдром непереносимости гестагенов (СНГ). Этот синдром включает психопатологический, метаболический и физикальный компоненты, обусловленные системным действием различных гестагенов или их метаболитов на организм женщины. Поэтому научные  исследования, направленные на поиск  путей преодоления СНГ, развиваются в двух направлениях: применение новых прогестагенов с максимально селективным прогестероновым действием, а также  использование новых путей введения гормонов, в частности,  местного, что обеспечивает минимальное системное влияние на организм (7).

С середины 80-х годов прошлого столетия  в мире начали выполнять искусственный аборт

в ранних сроках беременности без хирургического вмешательства путём назначения  различных аборт — индуцирующих препаратов: RU-486, мифепристон (мифолиан, мифегин), метотрексат, простагландины (мизопростол, мизоньювел, гемепрост), тамоксифен и др.       Главным «действующим лицом»  современной  методики медикаментозного аборта (МА)  являются антагонисты прогестерона (антипрогестины) – синтетические стероиды, подавляющие биосинтез, секрецию, транспорт прогестинов или их действие на специфические рецепторы. Механизм этого действия заключается, главным образом, в блокировании специфических рецепторов прогестерона, что сопровождается постепенным усилением сокращений матки и приводит к прерыванию беременности (выкидышу).

Однако результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований последних лет установили, что механизм антипрогестативного действия антагонистов прогестерона, в частности, мифепристона, значительно сложнее, чем просто блокирование прогестероновых рецепторов. Установлено, что  не только блокируются рецепторы прогестерона, но и в значительной степени уменьшается его концентрация в крови. Возможно,  это уменьшение  обусловлено лютеолитическим его действием, а также способностью уменьшать концентрацию хорионического гонадотропина в крови. Кроме того, под влиянием антагонистов прогестерона  также  происходят изменения и  в децидуальной оболочке (гипоплазия, некроз), которые способствуют её отторжению и отпадению.

Особое внимание привлекает способность антипрогестинов стимулировать синтез простагландинов   в эндометрии. Увеличение синтеза простагландинов в эндометрии, наблюдаемое после введения эффективных доз  антипрогестинов, вполне  может рассматриваться как один из возможных механизмов, вызывающих сокращения матки и, вследствие этого, — прерывание беременности.  Таким образом, антипрогестины и простагландины по действию на матку являются синергистами. Так, например, установлено, что способность мифепристона вызывать полный аборт при комбинировании его с препаратами простагландинов возрастает в 2-3 раза.

Значительный клинический опыт медикаментозного прерывания беременности, накопленный во Франции, Великобритании, Швеции, США, России, Китае, Индии и других странах,  не так давно получил одобрение и  поддержку Министерства охраны здоровья Украины, результатом чего стал Приказ № 192 от 5 мая 2003 года  «Об утверждении Инструкции о порядке проведения медикаментозного искусственного прерывания беременности ранних сроков путём применения препаратов мифепристона  и мизопростола и других, зарегистрированных в Украине препаратов аналогичного действия». Кстати, данный приказ зарегистрирован в Министерстве юстиции Украины 21 мая   2003 года под  № 383/7704, что свидетельствует о его полнейшей легитимности (6).

В практической деятельности гинеколога  достаточно часто встречаются пациентки с миомой матки (4). Большинство факторов риска развития миомы также повышают риск развития  и рака эндометрия: ожирение, отсутствие родов в анамнезе; риск развития обоих заболеваний снижается у женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), курящих (как ни странно!)  и многорожавших – чем больше число доношенных беременностей, завершившихся родами, тем меньше риск (Ross et al, 1986). Эти данные поддерживают теорию о том, что изолированное действие эстрогенов стимулирует рост миомы, а препараты прогестерона могут оказывать лечебное действие.

В раннем исследовании Goldzieher et al (1966) проводили лечение 46 женщинам – по 25 мг медроксипрогестерона ацетата (МПА) в течение 14 или 21 дня; через 120 дней после курса лечения проводили гистерэктомию. Было показано, что после 21-дневного курса в миоматозном узле происходили дегенеративные изменения, похожие на таковые при беременности. Был сделан вывод о том, что прогестины уменьшают размеры миоматозных узлов. Myles and Hart (1985) описали 5 гистологических препаратов миоматозных узлов с коагуляционным некрозом и  с нарушенными фигурами митозов в клетках – у пациенток, принимавших в течение 2 — 4 лет КОК, содержащие в виде гестагенного компонента норэтинодрон. Авторы предположили, что существует взаимосвязь между приемом КОК (а именно – гестагенным компонентом) и  обратным развитием   миомы (17).

Однако теория о том, что прогестины могут ингибировать рост миомы или вызывать ее некроз, не получила подтверждения. Friedman et al (1988) сравнили эффект лечения миомы гонадотропин – рилизинг — гормоном (ГнРГ)  с эффектом МПА. Объем матки достоверно уменьшился у пациенток, принимавших ГнРГ, и не изменился на фоне МПА. Добавление 10 мг норэтинодрона в сутки через 3 мес. после лечения ГнРГ привело возрастанию размеров миомы до 92% от исходных —  через 52 недели после лечения ГнРГ (через 3 мес. после лечения ГнРГ, до назначения норэтиндрона, размеры миомы уменьшились до 64%) (Friedman et al, 1993). Циклический прием эстрогенов и/или низкой дозы прогестинов (5-15 мг в сутки МПА или 0,7 мг в сутки норэтиндрона) с ГнРГ через 3 мес после изолированного приема ГнРГ не приводил к рецидиву миоматозного узла (Friedman, 1989; Maheux et al, 1991; West et al, 1992; Caird et al, 1997).

Таким образом, имеется очень мало оснований для назначения прогестинов с целью лечения миомы. Терапия антипрогестинами дает гораздо более ощутимый результат сморщивания опухоли.

Как было указано, прогестины (прогестерон)  необходимы для женщин с нормальной репродуктивной функцией. Многочисленные исследования по содержанию рецепторов к эстрогенам и прогестерону (Эр и Пр) в ткани нормального миометрия и лейомиомы показали взаимосвязь между уровнем стероидных гормонов и ростом миомы матки. Некоторые исследователи идентифицировали Эр и Пр в ткани миомы так же, как и в нормальном миометрии (Wilson et al, 1980; Soules and McCarty, 1982). В 1987 Sadan et al отметили, что Пр обнаруживаются в более высокой концентрации в ткани лейомиомы по сравнению с нормальной мышцей матки. Friedman et al в 1988 в своей работе сравнили эффект лечения миомы двумя разными способами – ГнРГ и ГнРГ с МПА. На фоне получения ГнРГ размеры миомы уменьшались, на фоне совместного приема ГнРГ с МПА – нет. То — есть,  прогестины, взаимодействуя с Пр, приводят к росту миоматозного узла. Следовательно, рост миомы во время беременности вызван не эстрадиолом, а именно прогестероном.

Основным достижением репродуктивной эндокринологии 80-х годов был синтез мифепристона (РУ-486). Основной областью применения вначале были аборты, и первое исследование относительно влияния РУ-486 на миому было в 1993 г (Murphy et al). Авторы назначали РУ-486 10 женщинам в возрасте 18-45 лет с регулярными менструациями и миомой матки с клиническими проявлениями, в суточной дозе 50 мг в течение 3 месяцев, начиная с 1-3 дня менструального цикла. Через 8 недель лечения наблюдалось достоверное снижение объема миомы. Среднее уменьшение объема составило 22 % за 4 недели, 39 % за 8 недель и 49 % за 12 недель – темп сравним с таковым на фоне приема ГнРГ.

В отличие от лечения ГнРГ, введение мифепристона в течение более чем 3 мес. снижает размер миомы, не влияя на минеральную плотность костной ткани, поскольку сывороточный уровень эстрадиола остается на значениях, соответствующих ранней фолликулиновой фазе.

Murphy et al изучили также эффект более низких доз мифепристона. При суточной дозе 25 мг снижение объема миомы происходило с точно таким же темпом. Оно наблюдалось даже при снижении суточной дозы до 5 мг, правда,  при такой дозе размеры миомы снижались лишь на 25%.

Нет никаких сомнений в необходимости выбора  консервативного лечения миомы, не сопровождающегося симптомами гипоэстрогении, –  приливы жара, потливости, сухость влагалища, снижение минеральной плотности костной ткани. Поэтому антипрогестины являются  весьма многообещающим классом  современных препаратов.

Существующее «антагонистическое  содружество» прогестинов и антипрогестинов    находит весьма  широкое  и успешное применение в практической  медицине «рro bono publico» («Для всеобщего блага», лат.).

 

 

Л   И   Т   Е   Р   А   Т   У   Р   А

 

  1. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров- гинекологов. Практическое руководство, МИА, Москва, 1999,  224 с.
  2. Кеттайл В. М., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы, Санкт-Петербург- Москва, Невский диалект, БИНОМ, 2001, 336 с.
  3. Лечение недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности. Пособие для врачей, Москва, 2005,  24 с.
  4. Майоров М. В. Миома матки: хирургический экстремизм или медикаментозный консерватизм? // Провизор, 2002, № 7, с. 36 – 38.
  5. Майоров М. В.  Гестагены в акушерско — гинекологической практике // Провизор, 2004, № 7, с. 26 – 29.
  6. Майоров М. В. Медикаментозный аборт: мечта становится реальностью // Провизор, 2004, № 8, с. 31 – 32.
  7. Майоров М. В. Синдром непереносимости гестагенов: причины и следствия. Что предпринять?» // Провизор, 2004, № 16, с. 31 – 33.
  8. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. Г. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии, Москва, МИА, 2001,  247 с
  9. Радзинский В. Е.. Запертова Е. Ю. Прогестерон — обусловленные изменения провоспалительных цитокининов при привычном невынашивании беременности // Русский Мед. Журнал, 2004, том 12, № 13.
  10. Резников А. Г. Прогестероны, беременность и здоровье плода // Доктор, 2001, № 3, с. 43 – 45.
  11. Резников А. Г. Препараты прогестерона: фармакологические особенности, преимущества, клиническое применение // Практикующий врач (Москва), 2004, № 3, с.  5.
  12. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология  (клинические очерки), часть  1, Киев, Заповіт, 2003,  300 с.
  13. Татарчук Т. В., Шевчук Т. В.. Косей Н. В.  Гестагени в лікуванні передменструального синдрому // Перинатологія і педіатрія, 2001, № 1, с. 72 – 75.
  14. Тихомиров А. Л., Лубнин  Д. М.  .  Привычное невынашивание беременности // Практикующий врач (Москва),  2004, № 3, с. 10.
  15. Шамбах Х., Кнаппе Г., Карол В.  Гормонотерапия, пер. с нем., Москва, 1988.  416 с. 19.
  16. Donald P., McDonnel. Molecular pharmacology of estrogen and  progesterone receptors // Menopause Biology and Pathobiology. – San Diego-Tokyo: Academic  press, 2000. – P. 3-11.
  17. Eldar-Geva Т., D.L.Healy  Медикаментозное лечение миомы матки, перевод М. М. Малярской,  Bailliere’s Clinical Obstetrics and Gynaecology, 1998, June, Vol. 12, No 2, PP. 269 — 285.
  18. Yen SSC., Jaffe R. B., Barbieri R. L. Reproductive Endocrinology.- Philadelphia- Tokyo: W. B. Saunders Company, 1999.
  19. Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

М.В. МАЙОРОВ, врач акушер — гинеколог высшей категории, член Национального союза журналистов Украины (Женская консультация городской поликлиники № 5  г. Харькова)

«Non quaerit aeger medicum eloquentem, sed sanantem» («Больной ищет не красноречивого врача, а способного вылечить», лат.).

 

В  практической деятельности  врача  догоспитального этапа  острая акушерско — гинекологическая патология занимает достаточно большое место.  Наряду с определёнными диагностическими  и тактическими сложностями (9),  нередко возникают  трудности  и в проведении  надлежащей  медикаментозной терапии.  Здесь, как и во всех отраслях медицины неотложных состояний,   действует золотое правило «Bis dat, qui cito dat»  («Вдвойне даёт тот, кто даёт скоро», лат.).

Одним из наиболее сложных является оказание экстренной  помощи при   акушерских и гинекологических  кровотечениях. Причины  геморрагий достаточно разнообразны: начавшийся и неполный аборт при беременности различного срока, предлежание и отслойка  нормально расположенной плаценты, разрывы матки, послеродовые кровотечения, внутренние кровотечения при нарушенной внематочной беременности, апоплексии яичника и разрывах кист, дисфункциональные   и, обусловленные наличием миомы,  маточные  кровотечения и др.          Обильная кровопотеря   часто   приводит  к развитию геморрагического (гиповолемического) шока. В его основе ведущими являются следующие синдромы: уменьшение объёма циркулирующей крови (дефицит ОЦК), снижение кислородно — транспортной функции крови, нарушение центральной гемодинамики и микроциркуляции, расстройства метаболизма, угнетение неспецифической (в том числе,  и иммунной)  резистентности (4).

Основой успеха оказания  срочной и эффективной помощи является не повсеместная, к сожалению,   тактика «хватай и вези»  (оправданная только при продолжающемся кровотечении из крупного сосуда, остановить которое на догоспитальном этапе невозможно, например, при ранении сердца и т.д.), а  соответствующая  интенсивная   терапия на месте —  до начала транспортировки и во время оной.

Адекватную инфузию можно провести только через адекватный венозный доступ — через периферические катетеры большого диаметра — минимально 18G (зеленого  цвета), но  лучше,  16 — 14 G (серого  и оранжевого  цвета,  соответственно). Иногда катетер нужен не один;  нередко целесообразна  (безусловно, при наличии соответствующих навыков врача)    чрескожная  пункционная катетеризация центральной вены (подключичной или  внутренней яремной). Несмотря на то, что скорость инфузии в  центральную вену  может быть  меньшей, чем в периферическую,  жидкость  сразу  же попадает  в сосудистое русло.
При кровопотере, особенно массивной, существует  оптимальная, хотя и несколько прямолинейно —  вульгарная  практическая  рекомендация:   «главное лить, а что именно —  вторично». Например,  1, 5 — 2 литра изотонического раствора хлорида натрия (для пациентки среднего веса, с предполагаемой кровопотерей около 1000  — 1500 мл), затем —  500 -750 мл 10 % раствора  ГЭК  (гидрооксиэтил-крахмала) – препараты типа  рефортана — плюс, инфукола, гекодеза  и др.)  Для пациентки с тяжелой кровопотерей — 1,5 — 2 литра изотонического раствора струйно (в две или три вены), затем одновременно с ГЭК (около литра) — еще 1,5 — 2 литра. В идеале (при наличии  возможности) необходимо  возместить предполагаемую кровопотерю в  соотношении 1:3.

Длительное время в качестве основных кровезаменителей догоспитального этапа применялись декстраны (полиглюкин, реополиглюкин), которые  получают  из растительного сырья после бактериальной обработки. В кровеносном русле  декстраны претерпевают частичный ферментативный распад;   образующиеся молекулы весом до 50000 Д удаляются почками, а оставшиеся – оказывают волемический (гемодинамический)  эффект. 6 % раствор с молекулярным весом 60000 -75000 Д (полиглюкин) вызывает объемный эффект до 130 % с продолжительностью волемического действия 4 — 6 часов, максимальная доза составляет 20 мл\кг\сутки. 10 % раствор с молекулярным весом 40000 Д (реополиглюкин)  вызывает объемный эффект до 175 % с продолжительностью волемического действия 3 — 4 часа, максимальная доза составляет 15 мл\кг\сутки.

Однако декстраны занимают первое место среди синтетических коллоидов по отрицательному воздействию на систему гемостаза, причем, это  влияние  прямо пропорционально дозе и молекулярной массе декстрана. Обладая «обволакивающим» эффектом, декстран блокирует адгезивные свойства тромбоцитов и снижает их функциональную активность. Также снижается активность факторов свёртывания крови  II, V, VIII. При ограниченном диурезе быстрое выведение фракции декстрана — 40 с низкой молекулярной массой вызывает значительное повышение вязкости мочи, в результате чего гломерулярная фильтрация падает до анурических значений. Кроме того, введение на догоспитальном этапе значительного объема декстранов может способствовать неправильному определению группы крови в первые часы поступления в стационар.

В настоящее время широко и успешно применяются  производные гидрооксиэтилкрахмала (ГЭК) — полисахарида, получаемого из аминопектинового крахмала и состоящего из остатков глюкозы.  Чистый крахмал в течение 10 минут подвергается гидролизу в сосудистом русле, поэтому для повышения его ферментативной устойчивости проводят гидроксиэтилирование.  Преимуществами ГЭК является исключительно низкая частота побочных реакций, что связано с его  структурным  сходством  с гликогеном, а риск развития побочных эффектов при использовании  значительно меньше, чем при использовании декстранов и желатина. ГЭК вызывает аллергические реакции в 3 раза реже, чем желатин, в 2, 4 раза реже, чем декстран, и в 1, 12 раза реже, чем альбумин. Введение 6 % ГЭК  вызывает 100 % волемическое действие в течение 4 часов, введение 10 % ГЭК той же группы – 145 % на 4 часа.
Кроме того, ГЭК имеет ряд других позитивных свойств: 1) блокирует повышенную проницаемость капилляров – при ожогах, тяжелых травмах, сепсисе; 2) блокирует высвобождение медиаторов воспаления и активации комплемента при тяжелых травмах и сепсисе (декстраны, желатин и альбумин индуцируют высвобождение указанных факторов системного ответа).
Противопоказания к применению препаратов ГЭК:  гипергидратация, гиперволемия, декомпенсированная  сердечная недостаточность,  поражение почек с анурией и олигурией, почечная недостаточность, внутричерепные кровотечения, выраженные нарушения свертывающей системы крови,  выраженная тромбоцитопения, повышенная чувствительность к крахмалу.

Целесообразным    и      эффективным     также      является   применение   отечественных инфузионных    препаратов   на основе сорбитола  — сорбилакта и реосорбилакта.

Определённое значение при острых  акушерско — гинекологических кровотечениях имеет  применение ангиопротекторов (капилляропротекторов), например,   этамзилата (дицинона). Препарат увеличивает образование в стенках капилляров мукополисахаридов большой молекулярной массы и повышает устойчивость капилляров, нормализует их проницаемость при патологических процессах, улучшает микроциркуляцию, оказывает гемостатическое действие. Гемостатический эффект связан с активирующим действием на формирование тромбопластина, стимуляцией образования III фактора свёртывания крови, нормализацией адгезии тромбоцитов. Препарат не влияет на протромбиновое время, не обладает гиперкоагуляционными свойствами и не способствует образованию тромбов. Гемостатическое действие развивается при внутривенном введении через 5 – 15 мин., максимальный эффект наступает через 1 – 2 часа. При внутримышечном введении эффект наступает несколько медленнее, при приёме внутрь максимальный эффект развивается через 3 час. При острых кровотечениях достаточно  результативно   внутривенное (реже внутримышечное) введение по 2 – 4 мл 12, 5 % раствора, не смешивая в одном шприце с другими препаратами. При     явлениях геморрагического шока  целесообразно  парентеральное применение глюкокортикостероидов (внутривенно преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон – в соответствующих дозах).

Широко  используемые  ранее инъекции викасола, глюкозы, аскорбиновой кислоты, кокарбоксилазы, АТФ, хлорида и глюконата кальция  настоящее время, в силу низкой эффективности,  имеют, преимущественно, исторический интерес.  Неоправданным  также  является назначение  на догоспитальном этапе  аминокапроновой кислоты и её аналогов (памба, амбен), а также фибриногена,  —  до  исследования  показателей коагулограммы (существует  реальная опасность тромбоэмболических осложнений). Введение  тономоторных (сокращающих матку)  препаратов,   (окситоцин, метилэргометин, питуитрин, гифотоцин  и др.) без детального выяснения причины кровотечения, возможного только в условиях специализированного  стационара,   также нецелесообразно. Ибо «Graviora quaedum sunt remedia periculis» («Некоторые лекарства хуже болезни», лат.).

Поздние токсикозы беременных (нефропатия беременных, гестоз), в настоящее время именуемые преэклампсией, развиваются во 2-ой половине беременности, и представляют большую опасность для жизни женщины и для плода. Преэклампсия – нейрогуморальная патология, при которой возникают тяжёлые нарушения жизненно важных функций организма. В её развитии ведущее значение имеют сосудистые и  волемические расстройства, развитие хронического диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, приводящие к микроциркуляторным нарушениям, обусловливающим клинические проявления и осложнения (21).

Табл. 1

Диагностические  критерии   тяжести  преэклампсии/эклампсии (8) 
Диагноз Диаст. АД,мм рт. ст. Протеинурия,г/сут Иные признаки
Гестационная гипертензия или  легкая  преэклампсия 90 — 99 < 0,3
Преэклампсия средней тяжести 100 — 109 0,3 — 5,0 Отёки  лица, рукИногда  головная  боль
Тяжёлая  преэклампсия ³110 >5 Отёки  генерализованные, значительныеГоловная боль

Нарушения зрения

Боль в эпигастрии   или/и  в  правом        подреберье

Гиперрефлексия

Олигурия (< 500 мл/сут)

Тромбоцитопения

Эклампсия ³ 90 £ 0,3 Судорожный   приступ  (один или более)

При лёгкой степени преэклампсии медикаментозное лечение на догоспитальном этапе, как правило, излишне.

При средней тяжести преэклампсии показано введение дибазола  1 % — 4 — 5 мл внутримышечно или внутривенно;  сульфата магния – 10 — 20 мл в/м или в/в; папаверина 2 % — 2,0 в/м;  по показаниям — но-шпа 2 % — 2 – 4 мл в/м; платифиллин 0,2 % — 1 мл п/к. Назначение диуретиков противопоказано.

При тяжёлой преэклампсии существует  опасность её перехода в эклампсию  и развития в любую минуту (!)  судорожного приступа. Поэтому действия выездного персонала должны быть весьма быстрыми и  эффективными, согласно предлагаемому алгоритму:

— оценка состояния больной. Обеспечение полной готовности к реанимационным мероприятиям. Контроль АД каждые 5 мин.;

— венозный доступ (катетеризация периферической вены);

— дроперидол 0,25 % — 3 – 4 мл внутривенно  медленно,  в разведении изотоническим раствором хлорида натрия;

— диазепам (сибазон, реланиум, седуксен) – 2 — 4  мл внутривенно медленно,  в разведении изотоническим раствором хлорида натрия. При невозможности обеспечить  неотложное внутривенное введение следует 40 мг (8 мл) диазепама растворить в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия, ввести шприц на половину его длины в прямую кишку и  впрыснуть  его содержимое. После этого сжимают ягодицы и удерживают их в таком положении 10 мин. Также возможно введение раствора диазепама в прямую кишку через катетер (8);

— сульфат магния 25 % — 10 – 15 мл внутривенно,  очень медленно (1 – 2 мл/мин),  в разведении изотоническим раствором хлорида натрия под контролем числа дыхательных движений (возможно угнетение дыхания: иметь наготове антидот – глюконат (хлорид) кальция). Одновременно ввести   10 мл  сульфата магния внутримышечно;

— при необходимости:  а) клофелин 0,01 % —  0, 5 – 1,0 мл внутривенно медленно с изотоническим раствором натрия хлорида или внутримышечно. Возможно сублингвальное применение в дозе 0,15 мг; б) нифедипин (коринфар, адалат, фенигидин, кордафен) в дозе 5 – 10 мг под язык. При отсутствии эффекта – повторно  через 10 мин. 5 мг. Следует помнить, что на фоне введения сульфата магния нифедипин может привести к быстрому развитию гипотензии;

— срочная госпитализация (на носилках!) в родильный дом, предпочтительно, имеющий отделение интенсивной терапии и реанимации. Весьма желательно заблаговременное предупреждение по телефону  персонала стационара о поступлении  больной.

Эклампсия чаще возникает на фоне симптомов тяжелой преэклампсии, но может развиваться и при стёртой, маловыраженной симптоматике этого осложнения. Приступ эклампсии продолжается 1,5 – 2 мин. и характеризуется последовательной сменой следующих периодов (5): 1) предсудорожный период – фибриллярные подёргивания мышц лица, шеи, верхних конечностей. Веки закрываются, глаза «закатываются» — видны только белки глаз, сознание теряется; продолжительность около 30 сек.; 2) период тонических судорог  выражается  в общем судорожном статусе, напоминающем состояние опистотонуса: тело вытягивается, напрягается, голова запрокидывается (тоническая судорога, дыхание прекращается, пульс едва ощутим, общий цианоз; продолжительность 30 40 сек.; 3) период клонических судорог – сильные судорожные сокращения всех групп мышц туловища, конечностей, которые к концу этого периода (30 – 40 сек.) ослабевают и прекращаются. Восстанавливается хриплое судорожное дыхание, тахипноэ, из полости рта выделяется пена, нередко окрашенная кровью за счёт прикусывания языка и  слизистой оболочки губ во время приступа; период разрешения приступа – полное прекращение приступа, иногда восстанавливается сознание, но чаще отмечается переход в коматозное состояние или в следующий судорожный приступ.

Наиболее опасными для матери и плода являются 3 — й и особенно 2 — ой периоды приступа, что связано с апноэ, возможностью развития церебрального геморрагического инсульта, остановки сердца. В ряде случаев коматозное состояние развивается у беременных с преэклампсией без эпизода судорожного приступа, что ошибочно трактуется как «бессудорожная эклампсия».

Помощь при развитии приступа эклампсии.

Больную укладывают на ровную поверхность в положении на левом боку, быстро освобождают дыхательные пути, открывая рот и выдвигая вперед  нижнюю челюсть;  параллельно необходимо  эвакуировать (аспирировать)  содержимое   полости рта. Если сохранено спонтанное дыхание, вводят  воздуховод  и   осуществляют ингаляцию кислорода.   При  развитии длительного апноэ немедленно начинают принудительную вентиляцию  лёгких (ИВЛ)  носо — лицевой маской с подачей 100 % кислорода в режиме  положительного          давления в конце выдоха. Если судороги повторяются или больная  продолжает оставаться в состоянии комы, на этапе специализированной бригады  вводят  релаксанты (суксаметония бромид 2 мг/кг) и, после интубации трахеи,   переводят пациентку на  ИВЛ     в режиме умеренной гипервентиляции.

Параллельно с проводимыми мероприятиями по восстановлению  адекватного             газообмена  производят  катетеризацию периферической вены  и  внутривенно  медленно (в течение 5 минут)  вводят   сульфат магния  25 % — 15 мл (4 г).  Если  судороги не купируются,   вводят еще 2 г сульфата магния (8 мл 25 % раствора) в течение  3 — 5 минут. Вместо дополнительной дозы   сульфата магния можно использовать диазепам внутривенно (10 мг) или (на этапе специализированной бригады)  тиопентал — натрий (450  – 500 мг)  в течение  3 минут.      Если  судорожный  приступ  длится свыше 30 минут, данное  состояние    рассматривается как экламптический статус.   Если диастолическое  АД остается на высоком уровне (> 110 мм рт. ст.),  проводят соответствующую  антигипертензивную терапию (см.  выше).

Все манипуляции (катетеризация вен, мочевого пузыря, акушерские             манипуляции) проводят под общей анестезией тиопенталом натрия или  закисью азота с кислородом. Не применяют кетамин!

Транспортировку больной в стационар осуществляют  только после ликвидации судорог,   стабилизации АД и дыхания.

«Боль — сторожевой пес нашего организма» — сказал кто-то из древних.   Именно  болевой синдром   сопровождает   многие акушерско — гинекологические заболевания, встречающиеся  в условиях оказания скорой медицинской помощи.   В  акушерстве это  угрожающий аборт при различных сроках беременности, угроза преждевременных родов,  а также такое весьма грозное состояние, как угроза разрыва матки.

При  угрожающем  аборте на  догоспитальном этапе  показаны   спазмолитики: но — шпа

2 % — 2 – 4 мл внутримышечно или  (реже)  внутривенно; галидор 2,5 % — 2 — 4 мл внутримышечно, папаверин, метацин, платифиллин – в обычных дозах, а также комбинированные препараты типа  ренальгана (баральгин). При  имеющихся кровянистых выделениях  из половых путей желательно применение   этамзилата (дицинон) 12,5 % — 2 – 4 мл внутримышечно или внутривенно. При больших сроках  беременности (свыше 14 — 15 недель)  целесообразно дополнительное внутримышечное  введение магния сульфата  25 % — 5 — 10 мл (противопоказан при гипотонии). Угроза преждевременных родов диктует  необходимость  аналогичной терапии, но с обязательным использованием магния сульфата.

Не рассматривая причин и клинической картины угрозы  разрыва матки, отметим, что  в таких  случаях  до начала транспортировки в стационар  настоятельно необходимо срочное  устранение («выключение»)  сократительной  деятельности матки.  Наиболее эффективен в этих случаях достаточно глубокий наркоз (ингаляционный – фторотан, закись азота, неингаляционный – кетамин, тиопентал — натрия).  На этапе линейной бригады скорой помощи,   при невозможности проведения наркоза, осуществляют  медленное  внутривенное  введение  магния сульфата, спазмолитиков и наркотических анальгетиков  (промедол, морфин, фентанил) в соответствующих дозах, под контролем АД и частоты дыхания.

Оказание неотложной помощи при свершившемся разрыве матки нередко является задачей исключительной сложности.  Действия медицинского персонала при этой катастрофе  должны отличаться не только сверхэкстренностью, но и слаженностью и целеустремлённостью (1). Алгоритм оказания помощи соответствует таковому при  тяжёлом геморрагическом шоке: катетеризация 2-3 вен, адекватная инфузионная и противошоковая терапия, срочная госпитализация с предупреждением стационара о поступлении тяжелобольной.

Болевой  синдром в гинекологии наиболее часто отмечается при альгодисменорее, при острых  (обострении хронических) воспалительных процессах (сальпингоофориты,  метроэндометриты, острые  пиосальпинксы и пиовариумы),   перекруте ножки  и разрыве опухолей придатков матки, экстренных состояниях, обусловленных наличием миомы матки (нарушение питания, перекрут ножки и некроз субсерозного миоматозного узла, рождение подслизистого узла). Все эти случаи (за исключением альгодисменореи) требуют срочной госпитализации и введение анальгетиков на догоспитальном этапе, как правило, противопоказано.

При альгодисменорее, при полной уверенности в диагнозе и отсутствии осложняющих  факторов, возможно  применение НПВС внутрь или в виде ректальных свечей (ибупрофен, парацетамол, аспирин, диклофенак, индометацин, пироксикам и др.), а также парентеральное     введение анальгетиков и спазмолитиков, в сочетании с антигистаминными и седативными препаратами.  При  очень интенсивных  менструальных болях («менструальная колика»)  целесообразно введение анальгина 50 % — 2 — 4 мл внутримышечно или внутривенно, внутримышечно 30 мг  трометамина кеторолака  (кеторолол, кетанов),  ренальгана (баральгин)  в дозе 2 — 5 мл, медленно внутривенно (внутримышечно)  в течение 3– 5 минут, иногда в смеси с антигистаминными (димедрол 1 % —  1- 2 мл, хлоропирамин (супрастин) 2 % —  1 мл) и седативными (реланиум, седуксен, сибазон 0,5 % —  2 мл) препаратами.

Имеется  довольно оригинальная,  и,  вместе с тем,  патогенетически обоснованная и достаточно эффективная,   рекомендация французских и итальянских  авторов использовать   для купирования менструальных болей антагонисты  ионов  кальция типа   нифедипина  (кордафен, коринфар,  адалат, фенигидин)  — сублингвально  по 10 —  20 мг (10;11;12).

Некоторые  инфекционно —  воспалительные заболевания в акушерстве и гинекологии  могут сопровождаться  развитием   различных форм перитонита  и  септического шока.

Как известно, септический шок – клинический синдром,  возникающий  при условии системного воспалительного ответа на инфекцию и проявляющийся  нарушением способности организма  поддерживать гемодинамику и гомеостаз в результате неадекватной оксигенации тканей и циркуляторных расстройств (8). Синдром системного воспалительного ответа (Systemic Inflammatory  Response Syndrom — SIRS)  на разнообразные тяжелые клинические повреждения,    манифестируется двумя или более   проявлениями: температура тела более 38° С или ниже 36°С; ЧСС свыше 90 уд/мин.; частота дыхания свыше 20 в  минуту.

Сепсис — системный воспалительный ответ на достоверно выявленную инфекцию при отсутствии других возможных причин для подобных изменений,  характерных для SIRS. Клиническая манифестация включает два или более  из  следующих симптомов: температура тела более 38° С или ниже 36° С; ЧСС свыше 90 уд/мин.; частота дыхания свыше 20 в мин. Тяжелый сепсис — сепсис, который сопровождается дисфункцией органов, гипоперфузией или гипотензией.

Септический шок (SIRS — шок) — осложнение тяжелого сепсиса,  определяется как сепсис — индуцируемая гипотензия, которая    не поддается коррекции адекватным пополнением жидкости;  характеризующаяся перфузионными  нарушениями,  включающими (но не ограничивающимися  ими), ацидозом, олигурией или острым           нарушением  психического статуса.  Возникновению  шока способствуют: наличие очага инфекции (септический аборт, эндомиометрит, хорион — амнионит, лохиометра, остатки в матке плодного яйца, некоторые формы лактационного  мастита  и др.); снижение общей резистентности организма; возможность проникновения возбудителей или их токсинов в кровеносное русло.

В развитии септического шока выделяют две стадии: гипердинамическую – снижение периферического сопротивления, рефлекторно возрастает  работа сердца, то – есть увеличивается  сердечный выброс; гиподинамическую  – нарушение перфузии и оксигенации, вторичные по  отношению к региональной вазоконстрикции и дисфункции миокарда.

Диагноз септического шокаправомочен   при наличии следующих признаков: артериальная гипотензия (систолическое   АД  90 мм рт. ст.  или снижено  больше,  чем на 40 мм рт. ст. от исходного уровня);  тахикардия более 100 уд/мин.; тахипноэ более 25 за минуту; нарушение сознания (менее 13 баллов по  шкале Глазго);  олигурия (диурез менее 30 мл/час); петехиальные  высыпания, некроз участков кожи.

Основной целью инфузионной терапии у септических больных является поддержание  адекватного кровоснабжения тканей. Объем инфузионной терапии в случае   септического шока определяется   комплексной оценкой реакции гемодинамики на инфузию (реакция АД, особенно, пульсового АД, ЦВД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), скорости диуреза).

Рекомендуется  следующая программа инфузионной терапии. Вначале жидкость вводится со скоростью 10 мл/мин. в течение 15 – 20 мин., а затем — в обычном темпе, в зависимости от показателей гемодинамики, дыхания, диуреза и др. Для проведения инфузии применяют производные гидрооксиэтилкрахмала (венофундин, рефортан, ХАЕС-стерил) и кристаллоиды (0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера) в соотношении 1:2.  В отличие от других коллоидов,  растворы гидрооксиэтилкрахмала уменьшают степень повреждения эндотелия капилляров, улучшают функцию легких  и  уменьшают проявления  системной воспалительной реакции.

С целью коррекции гипопротеинемии  назначают концентрированные растворы альбумина  20 — 25%.   Применение 5% альбумина при критических состояниях способствует повышению летальности больных. Включение в состав  трансфузионных сред глюкозы нецелесообразно, т.к.  глюкоза у  больных в критическом состоянии повышает продукцию лактата и СО2, а также увеличивает ишемические повреждения головного мозга  и других тканей. «Omne nimium nocet» («Всякое излишество вредит», лат.); инфузия глюкозы оправдана только в случаях гипогликемии и гипернатриемии.

Если после нормализации ЦВД артериальное давление остается низким,   вводят  допамин  в дозе 5 — 10 мкг/кг/мин. (максимум  — до 20 мкг/кг/мин.) или добутамин со скоростью 5 – 20 мкг/кг/мин. Если эта терапия не приводит к  стойкому повышению АД, то симпатомиметическую терапию  дополняют введением норадреналина гидротартрата  со скоростью 0,1 – 0,5 мг/кг/мин.,  одновременно   снижая дозу допамина  до   «почечной» (2 – 4 мкг/кг/мин.). Учитывая роль бета-эндорфинов в патогенезе септического шока, совместно  с симпатомиметиками,  оправдано одновременное применение налоксона  до 2 мг,   также способствующее  повышению АД.

В случае недостаточной эффективности комплексной гемодинамической  терапии возможно применение глюкокортикостероидов. Эквивалентной дозой (в пересчете на гидрокортизон) является 2000 мг/сут.  Введение кортикостероидов, с целью профилактики  эрозионных повреждений желудка,  целесообразно  комбинировать с Н2 — блокаторами (ранитидин, фамотидин).  В тяжелых случаях дыхательной недостаточности на фоне прогрессирующей  полиорганной дисфункции необходимо своевременно и  безотлагательно  решать вопрос о переводе больной на ИВЛ. Респираторная терапия  септического шока   должна включать  режим положительного  давления в конце выдоха (3 — 6 см вод. ст.),  при условии адекватного восстановления  ОЦК.

Рациональная и эффективная фармакотерапия      острой акушерско-гинекологической  патологии, правильно и своевременно проведенная  на   догоспитальном  этапе,    значительно улучшает  прогноз  и результаты дальнейшего стационарного лечения. «Feci quod potui, faciant meliora potentes» («Я сделал, что мог; кто может, пусть сделает лучше», лат.)

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Л   И   Т   Е   Р   А   Т   У   Р   А

  1. Айламазян Э.К. (ред.)  Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике, Ленинград, 1985,  320 с.
  2. Айламазян Э. К.,  Рябцева И. Т.  Неотложная помощь    в       экстремальных состояниях    в гинекологии, Н. Новгород, 2000,  172 с.
  3. Апанасенко  Б. Г., Чепкий Л. П.  (ред.) Швидка медична допомога, Київ, Вища школа, 311 с.
  4. Вольный И. Ф., Пастернак Г. И. и др. Экстренная медицинская помощь на догоспитальном этапе,  Луганск, 2006, 224 с.
  5. Гринёв М. В.,  Ершова И. Н. (ред.)  Справочник врача скорой и неотложной медицинской помощи, Санкт — Петербург, Политехника, 1997,  431 с.
  6. Инькова А. Н.  Справочник врача скорой и неотложной медицинской помощи, Ростов — на -Дону, Феникс, 1999,  352 с.
  7. Кениг К. (ред.) Неотложная медицина в вопросах и ответах, пер. с англ., Санкт-Петербург, Питер, 1998,  512 с.
  8. Клінічні протоколи надання медичної допомоги. Акушерство, гінекологія, неонатологія, Київ, Медінформ, 2007,  456 с.
  9. Майоров М. В. Острая гинекологическая патология в практике врача скорой помощи: диагностика, дифференциальный   диагноз и тактика на догоспитальном этапе // Острые и неотложные состояния в практике врача, 2007, № 6, с. 36 — 40.
  10. Майоров М. В. Болезненные менструации (альгодисменорея): отчего, почему и что предпринять? // Провизор, 2007, № 19, с. 24 – 27.
  11. Майоров М. В. Альгодисменорея: патогенез, диагностика, лечение // Провизор, 2000, № 16, август, с. 26 — 27.
  12. Майоров М. В. Альгодисменорея — лечение необходимо // Медицина и …, 1998, № 2, с. 27 — 29.
  13. Майоров М. В. Диагностика и лечение альгодисменореи // Фельдшер и акушерка, 1979,  № 2, с. 31 — 70.
  14. Майоров М. В. Неотложная диагностика острых гинекологических заболеваний // Фельдшер и акушерка, 1974,  № 9, с. 29 — 33.
  15. Михайлович В. А. (ред.) Руководство  для врачей скорой помощи, изд. 2, пер. и доп., Ленинград, Медицина, 1989,  544 с.
  16. Никонов В. В. (ред.)  Неотложная медицинская помощь. Руководство для врача. Изд. 2, испр. и  доп., Харьков, Консум, 1997,  592 с.
  17. Степанковская Г. К., Венцковский Б. М. Неотложные состояния в акушерстве и гинекологии, Киев, 2000.  672 с.
  18. Сусла Г. М., Мазур Г. И.  и  др. Фармакотерапия неотложных состояний, пер. с англ., Санкт — Петербург – Москва, 1999,  633.
  19. Суслопаров Л. А. (ред.)  Гинекология: Новейший справочник,  Москва — Санкт — Петербург, ЭКСМО — Сова, 2003,  688.
  20. Тараканов А. В. (ред.)   Руководство для врачей скорой помощи, Ростов — на — Дону Феникс, 2001,  480 с.
  21. Хименко Л. П. (ред.) Руководство по скорой медицинской помощи, Киев, Здоров’я, 1991, 352  с.
  22. Чазов Е. И.  Неотложные состояния и экстренная медицинская помощь. Справочник, Москва, Медицина, 1988,  640 с.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

В клетках-мишенях, прогестерон связывается со своим рецептором. Он также может быть активным независимо от ядерных рецепторов, оказывая свое влияние даже в концентрациях, ниже физиологических. Прогестерон оказывает биологическое воздействие на миометрий, хорион и шейку матки. Эффекты на миометрий включают: уменьшение сократительной активности, причем, как силы, так и частоты сокращений, уменьшение числа рецепторов окситоцина, повышение порога чувствительности миометрия к стимулирующим факторам. Прогестерон уменьшает чувствительнорсть миометрия к эстрогенам, препятствует связыванию эстрогена с рецептором, а также снижает синтез простагландинов, оказывающих утеротоническое воздействие. Некоторые исследователи полагают, что прогестерон предотвращает преждевременные роды преимущественно в силу своих противовоспалительных свойств. Одной из теорий преждевременных родов является то, что процесс родов запускается при понижении соотношения прогестерон/эстроген. Клинические исследования, которые проводятся в данный момент, покажут эффективность препаратов прогестерона в профилактике преждевременных родов, что будет лучшим подвтерждением эмпирических умозаключений и экспериментальных исследований.

Источник: http://www.obgmanagement.com/article_pages.asp?AID=8112&UID=

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Алкоголь уменьшает шансы забеременеть

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Исследование, проведенное учеными Военно-медицинской школы Гарварда (США), подтвердило, что употребление алкоголя может пагубно сказаться на удачном проведении процедуры искусственного оплодотворения.

Потребление шести единиц алкоголя в неделю обоими партнерами сокращает шансы успеха экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) на 26%. Исследование особенно подчеркнуло вредность потребления белого вина женщинами и пива мужчинами. В паре, где мужчина употреблял пиво ежедневно, шансы на удачное завершение ЭКО уменьшаются на 30%.
Согласно исследованию, представленному ежегодной конференцией ASRM (American Society for Assisted Reproduction — Американское Общество Вспомогательной Репродукции), было опрошено 574 пары, прошедших через более чем 5300 процедур ЭКО. Половина опрошенных женщин употребляли менее одного алкогольного напитка в неделю. Руководитель исследования Брук Росси отметил, что существует множество факторов, при которых ЭКО терпит неудачу, и большинство из них не контролируется. «Что касается норм употребляемого алкоголя — это поддается регулировке» — считает Росси.
Результаты исследования также подняли проблему того, что появление такого большого количества пар, подвергшихся ЭКО, указывает опасность алкоголя, которая распространяется на зачатие и беременность: возможно, женщинам в интересном положении алкоголя следует полностью избегать для удачного течения беременности и родов. А в случае трудностей с зачатием, этот совет относится и к их партнерам тоже.
Исследование предоставляет новые доказательства того, что употребление алкоголя пагубно сказывается на зачатии даже у пар, которые не имеют видимых трудностей в этом.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Сегодня, МСМ, не говорите об этом деле больше. Вчера они хотели, чтобы мы поверили, что Иосиф Моше был псих и террористов, арестованных за угрозы бомбы в Белом Доме. Интересная деталь о его аресте ( «Westwood Противостояние») было то, что казалось, что он застрахован от 5 банок слезоточивого газа и 5 галлонов правоохранительных классе перечный спрей они закачивают в его лице. Он очень спокойно оставался на своем автомобиле, а видеозапись его шоу арест.

Профессор Моше призвал жить в радио-шоу д-ра А. Отт Правда,(объяснения к Джозефу Моше в 06:00) транслировались по Республике вещания, считающего себя микробиолога, который хотел представить доказательства, чтобы государства в отношении прокурора Tainted H1N1 Свиньи противогриппозных вакцин производятся Бакстер BioPharma Solutions. Он отметил, что украинская лабораторию Бакстера было на самом деле производству биологического оружия под видом вакцины. Он утверждал, что вакцина содержит адъювант (аддитивный), направленных на ослабление иммунной системы, и репликации РНК вируса, ответственных за 1918 г. пандемия испанки, вызывая болезни и глобальной массовой смерти.

Источники сообщают, что Бар-Джозеф Моше сделал никакой угрозы против президента или Белого дома. Он не упомянул ни одна бомба или нападения. Затем он приступил к информированию Белого дома, он собирался ехать общественности с этой информацией. Когда он заметил, мужчины в костюмах на глазах у его дома и боялась, что ФБР не собирается задерживать его, он упакован некоторые вещи в его машину, и его время двойного гражданина Израиля пытались достичь израильское консульство расположено в непосредственной близости от федеральные здания, где противостояние состоялось. ФБР и Bomb Squad помешало ему достигая. Кто этот человек? Его профиль на biomedexperts.com говорит, что он является экспертом по болезни растений со многими изданиями на его имя, связанных с генетическими манипуляциями virii. Фотографические доказательства того, что Моше кого он говорит, что он может быть найден здесь.

Иосиф Моше вскоре после его ареста отправлено или отпустить в Израиль. Ничего не слышал от него, с тех пор. Секретная служба не была Агентство участвует в осуществлении наблюдения за Моше в своем доме в Калифорнии. Это было сделано со стороны ФБР, который получил приказ задержать или арестовать его. Установлен в верхней части большого черного транспортные средства, используемые в его аресте было микроволнового оружия, что, возможно, повреждена электроника в автомобиле Моше, а также любых других коммуникационных устройствах он которая могла бы быть использована для связи средства массовой информации или других лиц, которые могли бы помочь ему.

Моше не постигнет та же последствия газ и перцовый аэрозоль, что другие бы потому, что он создал иммунитет к такому оружию, в качестве побочного продукта его Моссад подготовки. Моше не был в наручниках, потому что он не был под арестом.

Означает ли это звучать как безумная теория заговора? Конечно он делает. Из-за дефицита и анонимности источников мы бы уволить его как точно, что, если бы не некоторые неприятные факты: Бакстер Фармацевтическая был пойман, с поличным, в распространении жить, генетически модифицированные птичьего гриппа H5N1 вакциной смертоносного биологического оружия во всем мире, предназначенным для использования человеком прививки. Это произошло всего лишь несколько месяцев назад. И только удачи предотвратить глобальную катастрофу эпических пропорций.

Baxter International вкл. неоднозначные жить, генетически модифицированные вирусы птичьего дымового вакцин Материал поставляется в 18 стран. Лишь по счастливой случайности, Чешская лаборатория решила проверить вакцину от десятков хорьков, которые все умерли в днях. Всемирная организация здравоохранения была уведомлена и предотвратить катастрофу.Это было явно преднамеренный акт со стороны Бакстер, поскольку они придерживаются BS3, био-три уровня безопасности.Бакстер признал «ошибку». Такая монументальная screwups совершенно невозможна на этом уровне. Многие системы безопасности будет необходимо саботировали, многие ключевые сотрудники пришлось бы быть подкуплен. Она просто не может быть сделано без направления изнутри. Они не посылать неправильный флаконе — они производят десятки галлонов биологического оружия, агент (генно-инженерные жить H5N1 / вируса птичьего гриппа), а затем направила его в качестве «вакцины».

Бакстер хорошо знали, что их вакцина была смертельна, потому что за год до этого они проверили его на несколько сот польских бездомные люди — десятки умерли в результате этого.

Где мясо? Ну — Бакстера Теперь ответчиком в суде за преднамеренное, неоднократные загрязнения вакцин биологическое оружие, предназначенное — на них — массовое убийство людей. Вот жалоба (PDF). По некоторым Кук псих? Но это маловероятно — Джейн бургомистру является опытным, уважаемым журналистом. Она является не только одним судится Бакстера для планирования и выполнения плана по глобальным геноцидом: Другие подачи жалоб, а также. Читать хорошо проработанный жалобу здесь (PDF).

Qui Боно? Мы считаем, что это может быть соображениями прибыли, или даже явную некомпетентность, но и для заговора миру: последняя жалоба намекает на преднамеренное «забой стада». Слышали ли Вы о Грузии Guidestones? Огромный монумент загружен с масонской символике стоимостью миллионы долларов, он был построен неизвестным, мощные элиты (мультимиллионеров с влиянием, чтобы ставить памятники, где им заблагорассудится, разумеется) около 30 лет назад. Это дает «альтернативных десять заповедей», первый из которых является уничтожение шести с половиной миллиардов людей с лица Земли. Полмиллиарда останется. Это число людей на планете можно постоянно поддерживать, так что наследники Ротшильдов и Рокфеллеров может жить в условиях мира и процветания на неопределенный срок. Рабов, необходимых для производства, что роскошь, а 500 миллионов будут делать только штрафом. Но как же можно идти об уничтожении большинства стран мира?

«Вакцинация» планету биологического оружия с почти 100% смертность будет делать свое дело. Бакстер бы обеспечить и биологического оружия, а также вакцин против нее «цивилизованных» западных народов. Результат: Мы можем грабеж Африке, у нас нет большой конкуренции со стороны Юго-Восточной Азии, масла для нашего, и лишь западные и, возможно, китайские sheeple остаются.

Рокфеллер говорил это в 1994 году на обеде ООН: «Мы стоим на пороге глобальных преобразований. Все, что нам нужно, так это права крупный кризис, и народы будут принять новый мировой порядок «. PNAC сказал что-то аналогичное право до 9 / 11.

Испанский врач по внутренним болезням в целом согласна с вышеуказанной статьей.

Переведено машинным переводом.

Источник (англ.): http://www.unfictional.com/joseph-moshe-mossad-bioweapon-swine-flu-vaccine-westwood

 

 

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

ТАМИФЛЮ®
озельтамивир капсулы по 75 мг

Перед началом лечения внимательно прочитайте эту информацию о препарате Тамифлю (озельтамивире). Препарат Тамифлю может назначать только квалифицированный врач, знакомый с его механизмом действия, способом применения и побочными эффектами, а также с клинической картиной гриппа. Если у Вас возникли вопросы о препарате ТАМИФЛЮ, обратитесь за разъяснениями к врачу или работнику аптеки.

Что такое Тамифлю ?

Тамифлю — это лекарство для лечения гриппа, инфекционного заболевания, вызываемого вирусом. Тамифлю относится к группе ингибиторов нейраминидаз. Препараты этой группы действуют непосредственно на вирус гриппа, предотвращая его размножение и распространение в организме. Таким образом, Тамифлю действует па причину гриппа, а не просто облегчает его симптомы. Каждая капсула Тамифлю серовато-желтого цвета содержит 75 мг активного вещества. Препарат предназначен для приема внутрь.

Кому нельзя принимать Тамифлю ?

Не следует принимать Тамифлю при наличии аллергии к озельтамивиру или другим компонентам препарата. Перед началом лечения известите врача о других препаратах, которые Вы принимаете, а также о заболеваниях почек, если таковые у Вас есть.

Кому можно принимать Тамифлю ?

Тамифлю показан взрослым, заболевшим гриппом, с длительностью симптомов не более двух суток. Типичные симптомы гриппа возникают внезапно и включают лихорадку, кашель, головную боль, выраженную слабость, боли в мышцах и боли в горле.

Какова эффективность Тамифлю ?

Два больших международных исследования показали, что больные гриппом, получавшие Тамифлю, выздоравливали на 1.8 дня быстрее (на 30 %), чем пациенты, не принимавшие этот препарат.

Можно ли принимать другие препараты вместе с Тамифлю ?

Тамифлю имеет надежный профиль безопасности и минимальный риск взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Наряду с противовирусным препаратом Тамифлю, Ваш врач может порекомендовать Вам симптоматические средства для облегчения отдельных проявлений гриппа, например жаропонижающие. Если Вы принимаете любые другие препараты, то перед началом лечения Тамифлю обязательно скажите об этом врачу.

Как и когда принимать Тамифлю ?

Тамифлю нужно принимать 2 раза в сутки (утром и вечером), во время еды, в течение 5 дней. Как и при лечении многими другими препаратами, прием Тамифлю во время еды или с небольшим количеством молока уменьшает возможный желудочный дискомфорт. Даже если Вы уже чувствуете себя значительно лучше, лечение следует довести до конца, то есть принять все 10 капсул препарата в течение 5 дней.

Никогда не делитесь препаратом Тамифлю с другими людьми, даже если они имеют такие же симптомы.

Прием Тамифлю необходимо начинать как можно раньше, при появлении первых симптомов заболевания.

Что будет, если пропустить прием Тамифлю ?

Если Вы забыли принять препарат, примите пропущенную дозу сразу же, как Вы вспомнили о ней, но не позднее чем за 2 часа до следующего приема. Затем продолжайте прием Тамифлю в обычное время. Двойную дозу препарата принимать не следует. Если Вы пропустили несколько доз подряд, проконсультируйтесь с врачом.

Какие побочные реакции могут наблюдаться при лечении Тамифлю?

Как правило, Тамифлю переносится хорошо. Наиболее частыми побочными реакциями являются тошнота и рвота. Их вероятность можно уменьшить, если принимать препарат во время еды. При появлении других, не упомянутых здесь побочных эффектов, проконсультируйтесь с врачом.

Можно ли принимать Тамифлю во время беременности и кормления грудью ?

Если Вы беременны или можете забеременеть во время лечения Тамифлю, перед началом лечения посоветуйтесь со своим врачом. Действие препарата на плод и грудного ребенка не изучено, поэтому обычно во время беременности и кормления грудью принимать Тамифлю не рекомендуется.

Как и где хранить Тамифлю ?

Капсулы Тамифлю следует хранить в сухом, недоступном для детей месте при комнатной температуре (до 25° С).

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Медведев М.В.Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Обновилась информация об исследовании Мирены.

Для исследования нужны щенщины с обильными менструациями без выраженной патологии матки (допускается наличие миомы до 3 см, которая не деформирует полость матки).

Мирена НЕ выдается бесплатно, как мы думали ранее. Однако, все равно есть ряд преимуществ:

1. Мы побеспокоимся, чтобы цена была максимально низкой (со склада)

2. Установка и последующие консультации будут на высоком уровне и абсолютно бесплатными.

Можете обращаться непосредственно ко мне:

Медведев Михаил Владимирович,
Контактный телефон: 8067-737-81-17
ICQ: 30236606
Skype: dr.medvedev

или по электронной почте.

Более подробно об исследовании можно узнать по адресу: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00864136

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

АНДРОГЕНЫ И АНТИАНДРОГЕНЫ

fotomayorovБолее подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

М.В. МАЙОРОВ, врач акушер – гинеколог высшей категории,
член Национального союза журналистов Украины
(Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)

От редакции.
Этой статьёй мы открываем цикл статей под общей рубрикой «Pro et contra» («За и против», лат.). Наша жизнь полна противоречий. Соответствующий закон диалектики утверждает, что «основу всякого развития составляет противоречие – борьба (взаимодействие) противоположных, взаимоисключающих сторон и тенденций, находящихся вместе с тем во внутреннем единстве и взаимопроникновении».
В человеческом организме «мирно существуют» и взаимодействуют андрогены и антиандрогены, эстрогены и антиэстрогены, гонадотропины и антигонадотропины, простагландины и антипростагландины… Многие из этих веществ успешно применяются в настоящее время в виде лекарственных препаратов.

«Sapiens nil affirmat, quod non probet»
(«Мудрый ничего не утверждает без доказательств», лат.).

Ещё в далёком 1849 году Bertholg доказал, что последствия кастрации у петуха исчезают при реимплантации удалённых яичек. Таким образом, он основал научную эндокринологию. Сенсационные опыты «на себе», поставленные в 1889 году Brown — Sequard, заключались в омолаживающем действии введения экстракта семенников быка. Но только в 1935 году David, Laqueu, Ruzicka удалось установить структуру тестостерона и осуществить его синтез (11).
Как известно, половые гормоны стероидного строения андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма. Они обеспечивают мужскую половую дифференциацию (формирование соответствующего морфотипа, тембра голоса и др.), определяют специфическую функцию яичек, простаты, семенников у мужчин.
Однако работами последних лет доказано, что рецепторы к андрогенам имеются во многих органах не только у мужчин, но и у женщин, следовательно, они проявляют зависимость от активности данных гормонов. Так, показано их участие в созревании костной ткани, регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, выработке -эндорфинов, факторов роста, инсулина. Наряду с анаболическим эффектом андрогены регулируют либидо и половую потенцию, стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов. В физиологических концентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках и определяют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах. При повышении продукции андрогенов или изменении их баланса в сторону активных фракций наблюдаются признаки дефеминизации (обратное развитие женских половых органов) и даже маскулинизации (развитие мужских половых признаков).
Нередко стертые формы гиперандрогении (ГА) играют важную роль в генезе бесплодия, ановуляции, невынашивания беременности у женщин. Для обеспечения правильных подходов к диагностике и лечению состояний, связанных с повышением продукции или активности андрогенов, практическому врачу необходимо понимать основные пути метаболизма андрогенов в норме и при патологии (Роговская С. И., 2000).
Понятие «метаболизм андрогенов» означает не только пути их превращения, но и характер их связывания с транспортными белками крови, а также осуществление периферического эффекта различных фракций андрогенов в органах-мишенях. Отсутствие корреляции между клиническими проявлениями и степенью секреции андрогенов может быть объяснено изменением баланса между фракциями, а также различной чувствительностью рецепторов в органах-мишенях и разным количеством этих рецепторов.
Из академического курса биохимии известно, что продукция андрогенов из холестерина у женщин осуществляется яичниками, надпочечниками и путем соответствующих преобразований в других органах (в частности, в печени, коже, жировой и мышечной тканях). В отличие от мужского, в женском организме процессы преобразования отдельных фракций андрогенов друг в друга весьма сложно отслеживать, поскольку они могут являться промежуточными звеньями синтеза других половых стероидов — прогестерона и эстрогенов. Так, например, тестостерон (Т), дигидротестостерон (ДГТ), андростендиол, андростендион, дигидроэпиандростерон (ДГЭА) и дигидроэпиандростерон сульфат (ДГЭАС) могут быть выявлены как промежуточные продукты в различных органах.
Таблица 1
Классификация андрогенов по физиологическому действию (7)

mayorov13

Один из наиболее активных андрогенов — тестостерон вырабатывается другими путями. Считается, что у здоровых женщин 50-70% тестостерона образуется путем периферической конверсии из андростендиона; остальную часть продуцируют яичники и надпочечники.
Содержание тестостерона в крови может не отражать действительную степень андрогенизации, поскольку основная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии, что делает их неактивными. Примерно 20 % из них связываются альбуминами, 78 % — глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечивается с помощью половых стероид — связывающих глобулинов (ПССГ), синтез которых происходит в печени. Лишь небольшая часть тестостерона (1,6%) остается свободной и активной. Считается, что уровень свободного тестостерона является более информативным индикатором андрогенности, чем уровень связанного, однако его определение требует наличия специальных технологий и в широкой практике применяется довольно редко. Определение общего тестостерона является достаточно адекватным тестом, доступным почти любой клинике. Концентрация ПССГ у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин, поскольку их синтез стимулируется эстрогенами. Установлено, что у женщин с ГА концентрация ПССГ нередко ниже, чем у здоровых.
При патологических состояниях, приводящих к андрогенизации, не только обнаруживаются количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется качественный характер с преобладанием метаболитов, обладающих различными свойствами. Кроме этого, физиологические реакции на избыток андрогенов отличаются у разных индивидуумов и зависят от многих факторов. В последние десятилетия установлено существование специфических рецепторов в органах-мишенях. Цитозольные РА, которые представляют собой белки определенной структуры, существуют в ряде органов (мышечная и костная ткань, кожа, сальные железы, гипофиз, гипоталамус и др.) и подвергаются воздействию множества циркулирующих метаболитов андрогенов, поступающих в цитоплазму путем пассивной диффузии. Функция рецептора заключается в том, что он должен распознать свой гормон, соединиться с ним в единый комплекс, поступить в ядро и обеспечить специфический ответ. Этот процесс чрезвычайно сложен и многокомпонентен. Считается, что РА в женском организме стимулируются эстрогенами.
Существует также органоспецифическая разница в воздействии различных метаболитов андрогенов. Так, необратимая конверсия тестостерона в ДГТ имеет место в высокоандрогеночувствительной простате и коже вследствие высокой активности фермента 5--редуктазы. Поэтому в этих органах РА чувствительны к ДГТ и нечувствительны к тестостерону. Наоборот, в мышцах, рецепторы которых чувствительны к тестостерону, этого фермента практически нет. Андрогенный эффект реализуется только в том случае, если происходит реакция андроген-андрогеновый рецептор и образуется соответствующий комплекс. Взаимодействуя с геномом внутри ядра, этот комплекс инициирует специфический клеточный ответ, проявляющийся в виде каскада различных биохимических процессов, конечным этапом которых является активация биогенеза рибо- полисом и синтеза белков, в том числе андрогензависимых ферментов (7). Антиандрогены, соединяясь с рецептором, образуют лишь субоптимальный комплекс и блокируют дальнейшую трансформацию и клеточный ответ.
Клинические проявления андрогенизации
Различные нарушения метаболизма андрогенов вызывают появление широкого спектра клинической симптоматики, которая определяется причиной патологических изменений и возрастом больной. Эти проявления включают вирилизацию и анаболизацию и, будучи выраженными, как правило, не представляют особой сложности для диагностики (2). Однако в гинекологической практике врачу приходится сталкиваться с симптомами скрытой андрогенизации, такими как ановуляция, аменорея, гипоплазия матки и молочных желез, алопеция, акне, жирная себорея, гирсутизм и др. Гирсутизм может варьировать от легкого (над губой и подбородке) до полного оволосения по мужскому типу (живот, бедра, спина).
Патогенетически гирсутизм является следствием повышения продукции андрогенов, усиления активности фермента 5--редуктазы кожи, который способствует конверсии Т в ДГТ, а также повышения чувствительности рецепторов органов-мишеней к андрогенам. При повышении чувствительности рецепторов кожи к андрогенам развивается идиопатический гирсутизм, который, как правило, не сопровождается ГА. Существует мнение, что 30% женской популяции имеют ту или иную степень гирсутизма, 10% нуждаются в диагностике и лечении.
Клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее причинами, основными из которых являются: генетические (например, расовые, семейные); физиологические (например, у спортсменов); посттравматические; ятрогенные (например, у новорожденных — после приема матерью во время беременности препаратов с андрогенным действием); надпочечниковые; яичниковые; гипоталамо-гипофизарные; генетические хромосомные аномалии; гипотиреоз.
Дифференциальная диагностика заключается в последовательном исключении тех или иных причин и должна осуществляться на начальном этапе врачом- эндокринологом. Надпочечниковые и яичниковые формы ГА наиболее часто встречаются в практике акушера-гинеколога.
Надпочечниковые формы гиперандрогении условно подразделяются на первичные и вторичные. К первичным можно отнести гиперплазию коры надпочечников и опухоли надпочечников.
Патология надпочечников наиболее часто проявляется в виде адреногенитального синдрома (АГС), когда имеется неполноценность ферментных систем, приводящая к снижению выработки кортизола. В зависимости от конкретного биохимического дефекта, вызвавшего недостаток кортизола, выделяют 5 групп гиперплазии, когда имеются дефекты 20-22-десмолазы, 3-и-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы (21 ГО), 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы. В настоящее время доказано, что основной причиной АГС является врожденное генетически обусловленное заболевание, связанное с аутосомным рецессивным геном (короткое плечо хромосомы 6). У 80 — 90% больных неполноценность ферментных систем проявляется в виде дефицита 21-гидроксилирования с последующим снижением нормальных продуктов стероидогенеза (в основном, кортизола), что приводит к повышению АКТГ, стимулирующего синтез андроген — активных предшественников кортизола до уровня 17 — оксипрогестерона, избыток которого способствует развитию гиперплазии коры и дальнейшему повышению продукции андрогенов.
Вирильные формы АГС встречаются наиболее часто и условно подразделяются на врожденные и «мягкие» (поздние). Врожденные формы сопровождаются признаками псевдогермафродитизма, диагноз обычно устанавливается при рождении. Гораздо труднее выявить поздние и, особенно, латентные формы АГС. При пубертатной форме позднего АГС клиническая симптоматика проявляется в период полового созревания, а при постпубертатной форме — позже, в различные периоды жизни женщины. Важно отметить, что так называемые «мягкие» формы АГС, когда дефицит 21-гидроксилазы незначителен, нередко сочетаются с вторичными поликистозными яичниками (ПКЯ).
Диагностические критерии гиперфункции коры надпочечников далеко не всегда однозначны и дифференциальная диагностика нередко чрезвычайно сложна, однако, обобщая данные литературы, можно привести некоторые признаки, которые встречаются в практике наиболее часто.
Основные диагностические критерии надпочечниковой ГА (Роговская С. И. ,2000): характерный анамнез (наследственность, позднее менархе, нарушение менструальной функции с менархе, бесплодие, невынашивание беременности);
специфический морфотип со значительным гирсутизмом, гипоплазией половых органов и молочных желез, слабым развитием подкожно-жирового слоя.; результаты обследования (ановуляция, аменорея, неполноценность лютеиновой фазы цикла и др.); лабораторные данные и результаты проб (высокие 17-КС, ДГЭАС, ДГЭА, Т, 17-гидропрогестерон, положительная проба с дексаметазоном и АКТГ); раннее закрытие зон роста по данным рентгенологического исследования.
Опухоли надпочечников (глюкостерома, глюкоандростерома) также способны вызвать клинические проявления вирилизации. Наличие опухоли нередко характеризуется внезапным началом и быстрым прогрессированием процесса. Диагноз устанавливается на основании данных УЗИ, компьютерной томографии и гормональных проб (высокие уровни ДГА, Т и 17- КС после пробы с дексаметазоном не снижаются).
Вторичная гиперандрогения надпочечникового генеза выявляется при других видах нейроэндокринной патологии: гипоталамо — гипофизарном синдроме полового созревания, болезни Иценко — Кушинга, акромегалии и др.
Гипоталамо-гипофизарный синдром периода полового созревания (ГСППС) представляет собой симптомокомплекс полигландулярной дисфункции с нарушением обменных, трофических процессов, поражением сердечно-сосудистой и нервной систем, нарушением менструальной функции. ГСППС наиболее часто характеризуется определенным морфотипом, высоким ростом, ожирением в виде фартука и в области плечевого пояса, наличием стрий, гиперпигментацией и мраморностью кожи, гиперпродукцией глюкокортикоидов и андрогенов. При болезни Иценко — Кушинга первично поражаются гипоталамо-гипофизарные структуры, что приводит к вторичной гиперфункции коры надпочечников. Наиболее частая симптоматика: ожирение, метеоризм, задержка роста и полового развития при преждевременном половом оволосении, акне, нарушении обмена веществ, асимметрия сухожильных рефлексов. При синдроме Иценко — Кушинга клинические проявления зависят от причины, вызвавшей синдром, он нередко сопровождается стойкой гипертонией, поражением сердечно-сосудистой системы, ожирением, остеопорозом.
Яичниковые формы ГА
Повышение продукции андрогенов яичниками наблюдается при СПКЯ, гипертекозе, некоторых видах опухолей. Вопросы этиологии и патогенеза СПКЯ долгое время были и остаются достаточно спорными (3). В настоящее время это заболевание рассматривается как полигландулярная, полиэтиологическая, полисимптомная патология. Большинство авторов считают удобным выделять первичные и вторичные формы.
Первичные ПКЯ обусловлены, как считают, повышенным образованием андрогенов в яичниках из-за нарушения процессов ароматизации стероидов, в частности, недостаточности 17--гидроксистероидегидрогеназы. Вторичные ПКЯ могут сопровождать ряд других патологических процессов, таких как неполноценность гипоталамических структур, гиперпролактинемия, АГС, ГСППС, изменение рецепции к гормонам на периферии и др. Гиперсекреция андрогенов при ПКЯ является процессом, зависимым от лютеинизирующего гормона (ЛГ). Кроме повышения уровня ЛГ изменяется также индекс ЛГ/ФСГ в сторону увеличения. Хроническая гиперстимуляция ЛГ проявляется гиперплазией тека — ткани яичников. Синтез избыточного количества андрогенов происходит в малых зреющих фолликулах, не достигших 6 мм, т.к. в них клетки гранулезы не являются зрелыми и в них не появилась ароматазная активность. При большом количестве тестостерона увеличивается периферическая продукция эстрогенов, что рассматривается как одна из причин повышения уровня ЛГ при ПКЯ. Создается метаболический порочный круг, приводящий к ановуляции, бесплодию и ПКЯ.
Работами последних лет установлена активная роль факторов роста и гиперпродукции инсулина в генезе яичниковой ГА. Показано, что гормон роста повышает образование инсулин-подобного фактора роста (ИПФР) в клетках гранулезы, что, в свою очередь, повышает связывание ЛГ клетками тека и продукцию андрогенов. Инсулин снижает выработку ПССГ и повышает уровень свободного тестостерона, резистентного к инсулину. Вот почему гиперпродукция андрогенов может сочетаться с развитием сахарного диабета, что важно учитывать при обследовании и лечении пациенток с симптомами андрогенизации. Диагностические критерии яичниковой ГА, как и надпочечниковой, также весьма неоднозначны, однако наиболее часто упоминаются следующие.
Основные диагностические критерии ГА яичникового генеза: появление аменореи или олигоменореи после периода нормальных регулярных менструаций с началом половой жизни или после стрессовых ситуаций, прослеживается также отягощенная наследственность; морфотип женский с умеренновыраженным гирсутизмом и ожирением по женскому типу; увеличение яичников и ПКЯ по данным УЗИ и при лапароскопии, ановуляция на фоне относительной и абсолютной гиперэстрогении; лабораторные данные и результаты гормональных проб (высокий уровень тестостерона, ЛГ, повышенный индекс ЛГ/ФСГ, иногда гиперпролактинемия, положительная проба с ХГ и др.).
Морфологически ПКЯ дифференцируют от редкого заболевания гипертекоза, когда в яичниках обнаруживаются множество островков гиперплазированных лютеинизированных клеток поверхностной яичниковой стромы. Клиническая диагностика трудна (наиболее часто имеются такие проявления, как акне, гирсутизм, гиперплазия клитора, среди гормональных исследований наиболее вероятно выявление высокого уровня тестостерона при низких концентрациях гонадотропинов).

Терапия
Лечение заболеваний, сопровождающихся симптомами андрогенизации у женщин, определяется видом патологии, локализацией процесса, степенью тяжести, возрастом и т.п., и должно быть комплексным. Этиопатогенетическая терапия включает в себя удаление опухолей, прекращение ятрогенного влияния, подавление повышенного синтеза андрогенов, лечение синдрома и болезни Кушинга, гипотиреоза, резекция или каутеризация яичников, назначение препаратов с антиандрогенным действием и др. Симптоматическая терапия предполагает сочетание медикаментозного лечения антиандрогенами с целью нивелировать влияние андрогенов на органы-мишени с косметическими процедурами и психологической поддержкой. Наиболее наглядным примером патогенетической терапии можно рассматривать назначение глюкокортикоидов (дексаметазона, преднизолона) при АГС, направленное на восполнение дефицита кортизола и снижение синтеза андрогенов надпочечниками. Однако неотъемлемой частью терапии при стертых и выраженных симптомах андрогенизации практически любой этиологии является применение антиандрогенов с целью редукции этих симптомов.
Антиандрогены
Для устранения симптомов андрогенизации применяются препараты, именуемые антиандрогенами, благодаря их способности ограничивать синтез активных андрогенов и их эффект в органах-мишенях. Их используют при признаках андрогенизации у женщин и при некоторых заболеваниях у мужчин.
Исходя из представлений о биодинамике андрогенов в организме, теоретически предполагаются следующие пути блокады андрогенных влияний: торможение биосинтеза андрогенов и секреции гормонов в железах; уменьшение гонадотропной стимуляции (ЛГ, ФСГ, АКТГ); снижение эффектов андрогенной стимуляции на оргaны-мишени за счет блокады РА в реагирующих клетках; уменьшение концентрации активных фракций андрогенов; повышение продукции ПССГ; ускорение метаболической инактивации андрогенов и выведения их из организма.
Реальные результаты можно получить при условии комплексного воздействия на разные звенья процесса андрогенизации, т.е. обеспечив значительное снижение уровня активных андрогенов, циркулирующих в крови, препятствуя образованию комплекса андроген-рецептор и др.
Основная цель использования ОК при ГА — снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий и нормализация менструального цикла. В зависимости от гестагенного компонента при использовании ОК могут иметь место как интенсификация, тaк и регресс признаков андрогенизации. Так, известно, что гестагены последнего поколения — гестоден, дезогестрел, норгестимат — обладают минимальным андрогенным эффектом. Поэтому низкодозированные ОК, содержащие эти гестагены, целесообразнее применять при слабых проявлениях андрогенизации. Наиболее эффективны ОК при ГА яичникового происхождения. Механизм их действия — подавление овуляции, торможение секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в частности, андрогенов. Так как при длительной терапии ОК яичники со временем могут уменьшаться из-за подавления продукции гонадотропинов, не следует назначать их на длительный период времени при гипоталамических и надпочечниковых формах ГА.
Простые «(чистые») антиандрогены. К «чистым» антиандрогенам относят препараты, основной механизм действия которых заключается в снижении утилизации андрогенов на периферии и, в меньшей степени, их синтеза. Их подразделяют на соединения стероидного и нестероидного происхождения. В последние годы появились сообщения о применении финастерида, являющегося антагонистом 5--редуктазы, не замещающего РА и не обладающего свойствами стероидных гормонов, не действующего на гонадотропную функцию гипофиза и не снижающего уровень гонадотропинов. Он, в основном, применяется для лечения гиперплазии простаты, однако в последние годы появилась информация об успешном применении у женщин — при терапии заболеваний, сопровождающихся гирсутизмом, алопецией. Показано, что через 3 мес ежедневного приема финастерида в дозе 5 мг/сут наблюдается достоверное снижение уровня Т и ДГТ в крови, уменьшается выраженность гирсутизма.
К другим препаратам этой группы относится флутамид, данные о использовании которого у женщин появились с 90-х годов. Механизм действия данного нестероидного антиандрогена объясняется его способностью замещать РА в органах-мишенях. Средняя терапевтическая доза — 500 мг/сут.; в более высоких дозах флутамид может оказывать токсическое влияние на печень. Через 3-6 мес происходит, как правило, достоверное уменьшение гирсутизма, но при этом данные о содержании андрогенов в крови противоречивы, достоверного снижения андрогенов в крови обычно не происходит. Однако в некоторых сообщениях есть информация о том, что флутамид в дозе 375 мг/сут способен снижать уровень тестостерона и ДГТ в крови. Таким образом, «чистые» антиандрогены могут применяться в терапии болезней, сопровождающихся андрогенизацией. Однако опыт их использования у женщин еще недостаточен, особенно в отношении их побочных эффектов, в частности, токсического влияния на печень, что не позволяет широко рекомендовать их для практического применения..
Антиандрогены – прогестагены. Препараты этой группы имеют все необходимые свойства антиандрогенов, и считаются наиболее эффективными, безопасными и доступными в клинической практике. Одними из наиболее активных представителей этой группы являются ципротерон и ципротерона ацетат (ЦПА) — синтетический гидроксипрогестерон с антиандрогенной и антигонадотропной активностью.
Ципротерон обладает меньшей антиандрогенной активностью, чем ЦПА, поэтому последний заслуживает большего внимания и применяется достаточно широко. Механизм действия ЦПА объясняется его способностью замещать РА и, благодаря прогестагеновым свойствам, подавлять выброс гонадотропинов. Таким образом, подавляя овуляцию, ЦПА снижает синтез половых гормонов в яичнике. Кроме того, ЦПА повышает уровень эндорфинов, противодействуя отрицательному действию андрогенов на эндорфины, что благотворно сказывается на сексуальной функции, болевых рефлексах, эмоциональном состоянии больных. Также ЦПА оказался эффективен при преждевременном половом созревании у девочек. Так, в дозе 50-75 мг/сут он способствовал стабилизации роста и регрессу преждевременно развитых вторичных половых признаков. Назначают ЦПА по 10-50 мг с 5-го по 14-й дни цикла в качестве монотерапии или в сочетании с эстрогенами. Наиболее известным в гинекологической практике является препарат диане-35 — гормональный контрацептив, применяемый при легких степенях гирсутизма. Каждая таблетка препарата содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мг ЦПА. Как правило, при выраженной андрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии диане-35 в течение 6-9 мес рекомендуют включить в терапию дополнительно ЦПА (андрокур -10, 50) в I фазу цикла по 1 или больше таблеток по 15-дневной схеме с 1-го по 15-й дни цикла. Такая комбинированная терапия является более эффективной и оказывает более быстрый эффект. Рекомендуемая продолжительность приема диане-35 для снижения выраженности симптомов гирсутизма — 12 мес.; при акне и алопеции эффект наступает быстрее — в среднем через 6 мес. Диане-35 особенно эффективен в комплексной терапии болезней, сопровождающихся ПКЯ, поскольку происходит регуляция цикла, устранение хронической эстрогенной стимуляции, снижение уровня ЛГ, уменьшение признаков андрогенизации, увеличение содержания ПССГ, редукция ДГЭА-С, уменьшение яичников в размерах, что повышает эффект последующей стимуляции овуляции при бесплодии. ЦПА удовлетворяет основным целям терапии антиандрогенами, как правило, хорошо переносится пациентками и хорошо известен клиницистам.
Спиронолактон (верошпирон) — антагонист альдостерона 15 лет применялся как антигормон с мочегонным эффектом, после чего были выявлены его выраженные антиандрогенные свойства. СЛ в больших дозах способен подавлять продукцию андрогенов в яичнике, хотя и не обладает центральным механизмом действия, присущим ЦПА. Известно, что спиронолактон препятствует переходу тестостерона в ДГТ. Наилучшие результаты получены при его лечении акне и себореи. Его назначают по 150-200 мг/сут курсом 20-30 дней при ГСППС, поскольку при этом синдроме выявляется вторичный альдостеронизм. Спиронолактон является вторым препаратом выбора после ЦПА при симптомах андрогенизации и может быть рекомендован, если у женщины имеются противопоказания или толерантность к ЦПА. Для получения эффекта его следует применять не менее полугода. Отмечено, что в дозе 100 мг/сут спиронолактон уменьшает гирсутизм, однако не всегда снижает уровень андрогенов в крови.
Перед лечением антиандрогенами необходимо установить источник гиперандрогении, исключив, в первую очередь, опухоли, беременность, и тщательно обосновать цель этиопатогенетической терапии. Следует также учитывать противопоказания к используемому средству и возможные побочные реакции. После получения терапевтического эффекта целесообразно снизить дозу и продолжить лечение в поддерживающем режиме.
Большую роль играет предварительное информирование пациенток. Следует объяснить, что лечение может быть длительным, не всегда позволяет достичь желаемого эффекта, а после прекращения терапии некоторые признаки вирилизации могут рецидивировать.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров- гинекологов, Москва, МИА,
1999, 224 с.
2. Майоров М. В. Гиперандрогения в практике гинеколога // Провизор, 2006, № 5, с. 22 —
25.
3. Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд // Провизор,
2002, № 16, с. 39 – 41.
4. Пауэрстейн К. Дж. (ред.) Гинекологические нарушения, пер. с англ., Москва, 1985,
592 с.
5. Пищулин А. А., Карпова Ф. Ф. Овариальная гиперандрогения и метаболический
синдром, Москва, Эндокринологический научный Центр РАМН, Москва, 15 с.
6. Подольский В. В. Коррекция гиперандрогении у женщин с синдромом поликистозных
яичников // Репродуктивное здоровье женщины, 2002, № 3, с. 7-9.
7. Резников А. Г., Варга С. В. Антиандрогены, Москва, 1988.
8. Старкова Н. Т. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей, 1991, 399 с.
9. Суслопаров Л. А. (ред.) Гинекология: Новейший справочник, Москва – Санкт —
Петербург, Сова, 2003, 688 с.
10. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки),
часть 1, Киев, 2003, 300 с.
11. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Москва, Медицина, 1988, 416 с.
12. Barbieri R.L., Hornstein M.D. Hyperinsulinemia and ovarian hyperandrogenism: cause and
effect. Endocrinol Metab Clin North Am. 1988; 17: 685-97
13. Barbieri R.L., Smith S., Ryan K.J. The role of Hyperinsulinemia in the pathogenesis of
ovarian Hyperandrogenism. Fertil and Steril. 1988; 50: 197-210.
14. Bentley P.J. Endocrinology and Pharmacology of Reproduction. – In: Endocrine
Pharmacology. – Cambridge Press, 1980, 28.
15. Francis S., Greenspan, Forshman P.H. Basic and clinical endocrinology. 1987.
16. Martini l., Motta M.V. (eds.). Androgens and Antiandrogens. – New York: Raven Press,
1977.
17. Redmond G. P. Androgens and womens health. Int.J. Fertil. 1998; 43: 91 – 97.
18. Speroff L., Glass R.H. Clinical gynecologic. Endocrinology and Infertility 5th ed. 1994.

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

Уважаемые коллеги и беременные женщины, в данный момент у нас производится исследование препарата (вагинальная форма прогестерона), позволяющего существенно снизить вероятность преждевременных родов. Пациентки будут бесплатно получать высококвалифицированную помощь, УЗИ, а также исследуемый препарат, который очень давно используется на американском и европейском рынках и показал абсолютную безопасность при беременности.

Чтобы попасть в исследование, нужно соответствовать следующим критериям:

1. Беременность 17-23 недели

2. Одноплодная беременность

3. Отсутствие шва на шейке матки

4. Врач на УЗИ увидел короткую шейку матки (для исследования нужно 10-20 мм, но даже если 25 мм обращайтесь, мы будем пересматривать)

Более подробно об исследовании: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00615550?term=short+cervix&rank=1

Если это заинтересовало Вас или Вы хотите получить более подробную информацию, обращайтесь по телефону: 8067-737-81-17

Или электронной почте:  email

Медведев Михаил Владимирович

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/

 

О проекте

Сайт, созданный фанатами своей любимой профессии - акушерства и гинекологии. Для пациенток, врачей и всех кто интересуется.

Прочее