Некласична вроджена гіперплазія кори наднирників – одна з тих причин гіперандрогенії, які легко втратити між двома крайнощами. Перша крайність: кожну пацієнтку з гірсутизмом, акне й нерегулярним циклом одразу назвати пацієнткою із синдромом полікістозних яєчників. Друга: побачити підвищений 17-гідроксипрогестерон і почати лікувати цифру глюкокортикоїдом без підтвердження діагнозу, без мети лікування й без розмови про ризик ятрогенного надлишку стероїдів.

Для акушера-гінеколога ця тема практична, бо пацієнтки приходять не зі словами “у мене дефіцит 21-гідроксилази”, а зі скаргами на гірсутизм, акне, алопецію, олігоменорею, аменорею, безпліддя або повторні невдалі спроби індукції овуляції. Частина з них уже має діагноз СПКЯ, частина – багато років дерматологічного лікування, частина – випадковий 17-ОП у неправильний день циклу. Добрий маршрут не протиставляє ці діагнози, а ставить правильні питання: чи це справді наднирникова гіперандрогенія, чи є ризик пухлини, чи потрібна проба з АКТГ, чи є репродуктивна мета і чи треба тестувати партнера.

Цей огляд продовжує клінічну лінію матеріалів KDM про первинну аменорею, гіперпролактинемію, передчасну недостатність яєчників і ВГКН у вагітності. Тут фокус саме на невагітній гінекологічній практиці: первинний прийом, диференційна діагностика, лікування симптомів, планування вагітності та межі відповідальності гінеколога.

Скорочення і терміни

• ВГКН – вроджена гіперплазія кори наднирників, група спадкових порушень синтезу стероїдних гормонів у корі наднирників.
• НВГКН – некласична вроджена гіперплазія кори наднирників. Найчастіше йдеться про частковий дефіцит 21-гідроксилази, який проявляється пізніше і м’якше, ніж класична форма.
• 21-гідроксилаза – фермент, потрібний для нормального синтезу кортизолу й альдостерону. При частковому дефіциті попередники стероїдів зміщуються в андрогенний шлях.
• CYP21A2 – міжнародна назва гена, пов’язаного з дефіцитом 21-гідроксилази. Це єдине латинське позначення у статті, бо назви генів зберігають міжнародний формат.
• 17-ОП – 17-гідроксипрогестерон, головний скринінговий маркер дефіциту 21-гідроксилази. Результат залежить від часу доби, фази циклу, вагітності, препаратів і лабораторного методу.
• АКТГ – адренокортикотропний гормон, який стимулює кору наднирників. Проба з АКТГ показує, наскільки різко зростає 17-ОП після стимуляції.
• ДГЕА-С – дегідроепіандростерон-сульфат, переважно наднирниковий андроген. Дуже високі значення змушують думати про наднирникову пухлину, але сам по собі ДГЕА-С не встановлює НВГКН.
• ГЗСС – глобулін, що зв’язує статеві стероїди. Його рівень впливає на частку вільного тестостерону й інтерпретацію андрогенного профілю.
• СПКЯ – синдром полікістозних яєчників. Це часта причина гіперандрогенії, але діагноз не ставлять до виключення клінічно важливих імітаторів.
• ПРЛ – пролактин; підвищення може змінювати цикл і овуляцію, тому за відповідною клінікою його перевіряють паралельно.
• ТТГ – тиреотропний гормон; допомагає не пропустити тиреоїдну причину порушення циклу.
• ФСГ – фолікулостимулювальний гормон; потрібний, якщо картина схожа не лише на гіперандрогенію, а й на гонадну недостатність.
• ЛГ – лютеїнізувальний гормон; інтерпретується в контексті овуляції, циклу, естрадіолу й інших причин порушення менструації.
• ХГ – хоріонічний гонадотропін, тест на вагітність. Його варто зробити перед гормональною інтерпретацією, якщо вагітність можлива.
• ІМТ – індекс маси тіла; змінює ймовірність СПКЯ, інсулінорезистентності, функціональних порушень і ризику лікування.
• ГК – глюкокортикоїд: гідрокортизон, преднізолон, дексаметазон або інший препарат цієї групи. У НВГКН його призначають не “для нормалізації аналізу”, а за чіткою метою.
• ДРТ – допоміжні репродуктивні технології, зокрема індукція овуляції, інсемінація або екстракорпоральне запліднення.

Що відбувається в наднирниках

При НВГКН дефіцит 21-гідроксилази частковий. Кортизол зазвичай достатній для повсякденного життя, тому пацієнтка не виглядає як людина з класичною наднирниковою недостатністю. Але ферментний “вузол” створює накопичення попередників, насамперед 17-ОП, і під впливом АКТГ частина потоку спрямовується до андрогенів. Саме тому клініка може нагадувати СПКЯ: гірсутизм, акне, порушення овуляції, нерегулярні менструації.

Важливо не перебільшувати й не применшувати проблему. НВГКН – не завжди небезпечна “наднирникова хвороба”, яка потребує довічних високих доз стероїдів. Але й не просто варіант норми, якщо є гіперандрогенія, ановуляція, безпліддя або сімейний репродуктивний ризик. Лікар має оцінити не тільки біохімію, а й життєву мету пацієнтки: косметичні симптоми, регулярність циклу, контрацепція, планування вагітності, генетичне консультування, психоемоційний вплив гірсутизму.

Коли думати про НВГКН

Підозра сильніша, якщо гіперандрогенія почалася рано: передчасне оволосіння в дитинстві, швидке пубертатне акне, гірсутизм із підліткового віку, нерегулярний цикл від менархе, первинна або вторинна аменорея, невдалі спроби індукції овуляції, родичі з ВГКН або походження з групи вищого генетичного ризику. Але типова доросла пацієнтка може виглядати значно менш драматично: помірний гірсутизм, акне, цикл 35-60 днів і старий діагноз СПКЯ.

Не всі пацієнтки з гірсутизмом потребують широкого ендокринного обстеження. Якщо гірсутизм легкий, давно стабільний, цикл регулярний, немає біохімічної гіперандрогенії й немає репродуктивної мети, маршрут може бути простішим. Але при помірному або тяжкому гірсутизмі, нерегулярному циклі, безплідді, швидкому прогресуванні симптомів або підлітковій презентації без зрозумілого пояснення 17-ОП має з’явитися в плані.

Перед аналізами: не забути просте

Перш ніж інтерпретувати андрогени, треба прибрати очевидні пастки. Вагітність змінює гормональну картину, тому ХГ потрібний, якщо вона можлива. Комбіновані гормональні контрацептиви підвищують ГЗСС і пригнічують вісь, тому можуть маскувати біохімічну гіперандрогенію. Глюкокортикоїди знижують АКТГ і 17-ОП. Прогестини, деякі протисудомні, анаболічні препарати, добавки й місцеві стероїди також можуть заважати. Якщо пацієнтка вже лікується, інтерпретація має бути прив’язана до конкретного препарату, дози й часу останнього прийому.

Другий простий крок – оцінити темп симптомів. НВГКН зазвичай не дає раптової вірилізації за кілька місяців. Якщо є грубий голос, кліторомегалія, швидке наростання м’язової маси, різке посилення гірсутизму, дуже високий тестостерон або дуже високий ДГЕА-С, це маршрут пухлинної гіперандрогенії, а не планове “перездати 17-ОП”. Тут потрібні швидка ендокринологічна оцінка й візуалізація яєчників або наднирників за клінікою.

Як правильно брати 17-ОП

17-ОП найкраще брати вранці у ранню фолікулярну фазу, коли немає вагітності й немає лютеїнового підвищення прогестеронових попередників. Якщо в пацієнтки аменорея або дуже рідкі менструації, аналіз беруть у будь-який день, але це прямо зазначають у направленні й картці. Результат у лютеїнову фазу, після овуляції або на тлі невідомої вагітності може ввести в оману. Тому лікар має питати не лише “яке число”, а й коли, на якому фоні та яким методом воно отримане.

У багатьох практичних маршрутах ранковий 17-ОП близько 200 нг/дл, тобто приблизно 6 нмоль/л, або вище використовують як привід до уточнення, а стимульований після АКТГ 17-ОП близько 1000 нг/дл, тобто приблизно 30 нмоль/л, або вище підтримує діагноз НВГКН. Але це не універсальна магічна межа. Лабораторія, одиниці виміру, метод, фаза циклу, вагітність і клінічна ймовірність важать не менше за цифру.

АКТГ-проба: коли вона потрібна

Проба з АКТГ потрібна, коли базальний 17-ОП підвищений або прикордонний, але діагноз не можна встановити впевнено. Вона також корисна, якщо клінічна підозра висока, а базальний результат не переконує через неправильний день циклу, попереднє лікування або нестабільну картину. Мета проби – не “довести будь-що”, а відділити справжній ферментний дефект від фізіологічного або методичного підвищення.

Не варто робити пробу з АКТГ автоматично кожній пацієнтці з акне. Так само не варто починати глюкокортикоїд до проби, якщо стан не невідкладний. Глюкокортикоїд може знизити АКТГ і 17-ОП, після чого діагностичний маршрут стане менш чистим. Якщо пацієнтка вже приймає ГК, рішення про перерву або заміну має ухвалювати ендокринолог, особливо якщо є підозра на пригнічення власної наднирникової осі.

НВГКН і СПКЯ: не або-або

НВГКН і СПКЯ можуть бути схожими клінічно: гірсутизм, акне, олігоовуляція, ановуляція, безпліддя, полікістозна морфологія яєчників. Тому УЗД-картина яєчників не виключає НВГКН. Навпаки, хронічна ановуляція й андрогенний фон можуть давати схожу ультразвукову картину. У матеріалі KDM про СПКЯ ми вже підкреслювали: діагноз СПКЯ ставлять після виключення важливих імітаторів, а не замість цього.

Є й інша пастка: легке підвищення 17-ОП можливе не тільки при НВГКН. У пацієнток зі СПКЯ, у лютеїнову фазу або при методичних варіаціях лабораторії результат може бути прикордонним. Саме тому підозра має складатися з трьох частин: фенотип, правильно взятий 17-ОП і підтвердження за потреби. Якщо всі три частини не сходяться, краще не поспішати з пожиттєвим ярликом.

Підлітки: особливо обережна зона

У підлітків акне, нерегулярний цикл і зміни оволосіння можуть бути частиною дозрівання, але саме в підлітків легко пропустити ранню наднирникову гіперандрогенію. Підозра посилюється при передчасному пубархе, швидкому прогресуванні гірсутизму, тяжкому акне, первинній аменореї, вираженому порушенні циклу через кілька років після менархе або сімейному анамнезі. Якщо тема перетинається з відсутністю менархе, корисно переглянути наш алгоритм про первинну аменорею.

Лікування підлітка має враховувати ріст, кісткове дозрівання, психоемоційний стан, стигматизацію через шкіру або волосся, ризик розладів харчової поведінки й конфіденційність. Важливо пояснювати, що гірсутизм не зникає миттєво: волосся має цикл росту, тому ефект медикаментів оцінюють через місяці. Очікування лікування треба проговорити до старту, інакше пацієнтка відмовиться від терапії раніше, ніж вона могла спрацювати.

Лікування: спочатку мета

НВГКН не лікують однаково в усіх. Якщо головна мета – зменшити акне або гірсутизм і вагітність не планується, першим вибором часто стають ті самі підходи, що й при іншій гіперандрогенії: комбінована гормональна контрацепція за відсутності протипоказань, антиандроген з надійною контрацепцією, дерматологічне лікування, лазерна або інша фізична епіляція. ГК не мають бути автоматичною першою лінією лише для косметичних симптомів, бо ризик надлишку стероїдів може перевищити користь.

Якщо мета – овуляція і вагітність, логіка інша. НВГКН може знижувати овуляторну регулярність і підвищувати андрогенне середовище. У частини пацієнток низькодозовий ГК, зазвичай не дексаметазон при плануванні вагітності, може допомогти знизити наднирниковий андрогенний тиск і поліпшити овуляцію. Але якщо овуляції немає, не треба місяцями тільки “вирівнювати 17-ОП”: потрібна репродуктивна стратегія, індукція овуляції за показаннями, оцінка трубного, чоловічого та маткового факторів. Тут доречні наші матеріали про перший маршрут безпліддя і події KDM з клінічних випадків безплідного шлюбу.

ГК: як не нашкодити

ГК можуть бути корисними при НВГКН, але саме вони створюють найбільше ятрогенних проблем. Надмірна доза дає збільшення ваги, погіршення глікемії, підвищення тиску, набряки, зміни настрою, порушення сну, зниження кісткової маси, ознаки синдрому Кушинга і пригнічення власної наднирникової осі. Якщо пацієнтка отримує ГК роками тільки тому, що колись був підвищений 17-ОП, це привід переглянути діагноз, мету й дозу.

Контроль лікування не означає довести 17-ОП до абсолютно нормального значення будь-якою ціною. Лікар оцінює симптоми, цикл, овуляцію, андрогени, побічні ефекти, артеріальний тиск, масу тіла, глюкозу, настрій і ознаки надлишку ГК. Якщо пацієнтка планує вагітність або вже вагітна, логіку препаратів треба змінювати: дексаметазон проходить через плаценту і не є препаратом “на всяк випадок” для матері. Детальніше це розібрано в окремому огляді KDM про ВГКН у вагітності.

Генетика і партнер

НВГКН пов’язана з варіантами гена CYP21A2 і успадковується автосомно-рецесивно. Для самої пацієнтки це пояснює біохімію, але для планування вагітності важливе інше питання: чи є партнер носієм патогенного варіанта, який разом із материнським варіантом може створити ризик класичної ВГКН у дитини. Саме тому генетичне консультування не обмежується фразою “у вас легка форма”.

Ген CYP21A2 має складну ділянку з близьким псевдогеном, тому не кожен “звичайний” генетичний тест однаково інформативний. Якщо результат потрібен для репродуктивного рішення, краще залучати генетика або лабораторію, яка чітко працює з цим локусом. Якщо обидва партнери мають клінічно значущі варіанти, обговорюють пренатальну або передімплантаційну діагностику, але це вже не амбулаторна порада в коридорі, а окрема консультація.

Коли направляти швидко

• Швидка вірилізація: грубий голос, кліторомегалія, різке наростання гірсутизму або м’язової маси.
• Дуже високий тестостерон або ДГЕА-С, особливо якщо симптоми прогресують за місяці.
• Гіперандрогенія плюс симптоми надлишку кортизолу: фіолетові стрії, проксимальна міопатія, легкі синці, нова тяжка гіпертензія або цукровий діабет. Для такої логіки корисний наш огляд про синдром Кушинга.
• Аменорея з низьким естрадіолом або високим ФСГ, бо це може бути не НВГКН, а інша гілка, включно з ПНЯ.
• Стійка галакторея, головний біль або зорові симптоми на тлі порушення циклу, де треба думати про ПРЛ і гіпофіз.
• Планування вагітності при підтвердженій НВГКН і невідомому статусі партнера.
• Пацієнтка тривалий час приймає ГК і має ознаки передозування або можливого пригнічення наднирникової осі. У такій ситуації корисна логіка з огляду KDM про наднирникову недостатність, хоча контекст там вагітний.

Алгоритм для прийому

1. Описати фенотип. Вік початку гірсутизму або акне, темп прогресування, цикл, аменорея, фертильність, сімейний анамнез, препарати, контрацепція, вагітність, ІМТ, артеріальний тиск, ознаки вірилізації.
2. Виключити невідкладне. Швидка вірилізація або дуже високі андрогени – це маршрут пухлини, а не очікування планової проби.
3. Здати базові аналізи правильно. ХГ за потреби, 17-ОП вранці у фолікулярну фазу або будь-коли при аменореї, загальний або розрахований вільний тестостерон, ДГЕА-С, за клінікою – ТТГ, ПРЛ, ФСГ, ЛГ, естрадіол.
4. Перевірити фон аналізу. Чи є гормональна контрацепція, ГК, прогестини, вагітність, лютеїнова фаза, неясна дата циклу або лабораторна невідповідність.
5. Підтвердити діагноз. При прикордонному або високому 17-ОП – проба з АКТГ; при репродуктивному плані або сімейному ризику – генетичне консультування і тестування CYP21A2.
6. Лікувати мету. Симптоми шкіри й волосся, овуляція, фертильність, контрацепція, генетичний ризик або підготовка до вагітності – різні маршрути, не одна схема.
7. Контролювати шкоду. Не нормалізувати 17-ОП ціною ятрогенного синдрому Кушинга; документувати побічні ефекти, тиск, вагу, глікемію, кістковий ризик і психоемоційний стан.

Шаблон запису

Пацієнтка __ років. Скарги: гірсутизм __, акне __, алопеція __, нерегулярний цикл/аменорея __, безпліддя __, біль/дерматологічні симптоми __. Початок симптомів __, темп прогресування __. Вагітність можлива так/ні; ХГ __. Ліки: гормональна контрацепція __, ГК __, прогестини __, антиандрогени __, добавки/анаболічні препарати __. Огляд: ІМТ __, АТ __, гірсутизм __, акне __, ознаки вірилізації __, стрії/синці/міопатія __, галакторея __. Цикл: менархе __, тривалість циклу __, остання менструація __. Лабораторії: 17-ОП __ одиниці __, день циклу/аменорея __, час забору __, метод __; тестостерон __, вільний або розрахований тестостерон __, ДГЕА-С __, ГЗСС __, ТТГ __, ПРЛ __, ФСГ/ЛГ/естрадіол __. Попередня оцінка: СПКЯ ймовірне/під питанням, НВГКН підозрюється/підтверджена/малоймовірна, пухлинна гіперандрогенія виключена/потребує виключення. План: повторити 17-ОП правильно __, проба з АКТГ __, ендокринолог __, генетичне консультування __, CYP21A2 __, партнер __. Мета лікування: симптоми / контрацепція / овуляція / вагітність / інше __. Терапія: комбінована контрацепція __, антиандроген з контрацепцією __, ГК __ і причина __, індукція овуляції __, дерматолог/епіляція __. Контроль: симптоми __, андрогени __, побічні ефекти ГК __, АТ/вага/глюкоза __, дата перегляду __.

Типові помилки

• Ставити СПКЯ без 17-ОП у пацієнтки з помірним або тяжким гірсутизмом і нерегулярним циклом.
• Інтерпретувати 17-ОП без дня циклу, часу забору, вагітності, гормональної контрацепції або ГК.
• Починати ГК за одним прикордонним аналізом без проби з АКТГ і без мети лікування.
• Нормалізувати 17-ОП високою дозою ГК, створюючи ятрогенний метаболічний і кістковий ризик.
• Не направити пацієнтку зі швидкою вірилізацією на термінову оцінку пухлинної причини.
• Забути про генетичне консультування, коли пацієнтка з підтвердженою НВГКН планує вагітність.
• Не пояснити, що косметичний ефект при гірсутизмі повільний і часто потребує поєднання медикаментозної та фізичної епіляції.

Практичний висновок

Некласична ВГКН – це не “рідкісна примітка” до СПКЯ, а конкретний діагностичний маршрут для частини пацієнток із гіперандрогенією. Але сила цього маршруту не в тому, щоб усім призначити 17-ОП або всіх посадити на ГК. Сила в правильному контексті: фенотип, час забору, фаза циклу, АКТГ-проба, генетика за показаннями й лікування, яке відповідає меті пацієнтки.

Для лікаря найкращий результат – не ідеальна цифра 17-ОП, а пацієнтка, яка розуміє свій діагноз, має контроль симптомів, не отримує зайвих стероїдів, знає репродуктивний ризик і не втрачає час на помилковий ярлик. Саме тому НВГКН варто тримати у диференціалі гірсутизму, акне, оліго-/аменореї та безпліддя – але підтверджувати її дисципліновано.

Джерела для поглиблення

• Ресурси Ендокринного товариства щодо вродженої гіперплазії кори наднирників
• Клінічна настанова Ендокринного товариства щодо ВГКН через дефіцит 21-гідроксилази
• Американська колегія акушерів і гінекологів: обстеження та ведення підлітків із гіперандрогенією
• Ендокринне товариство: оцінка і лікування гірсутизму у жінок пременопаузального віку
• Огляд генетики та клініки ВГКН через дефіцит 21-гідроксилази

Пов’язане навчання та матеріали KDM

• Вебінар KDM: лікарські помилки та управління ризиком
• Вебінар KDM: безплідний шлюб, алгоритми та клінічні випадки
• Практичний тренінг KDM: базові навички в лапароскопії та гістероскопії
• Електронний курс KDM: методи оцінки прохідності маткових труб
• Електронний курс KDM: етичні та юридичні питання практики лікаря
• Бібліотека KDM: гайдлайни, переклади та джерела для лікарів
• Огляд KDM: СПКЯ і діагностичний маршрут
• Огляд KDM: первинна аменорея
• Огляд KDM: ВГКН у вагітності
• Огляд KDM: безпліддя і перша оцінка
• Огляд KDM: пролактинома і гіпофізарна логіка
• Огляд KDM: передчасна недостатність яєчників
• Огляд KDM: синдром Кушинга у диференціалі
• Огляд KDM: наднирникова недостатність і стресові дози
• Огляд KDM: гідраденіт і болючі ураження вульви та пахвин
• Усі клінічні огляди KDM