Синдром Кушинга у вагітності – один із тих діагнозів, які лікар може не побачити саме тому, що частина його ознак схожа на “звичайну складну вагітність”: набір маси тіла, гіпертензія, гіперглікемія, втома, набряки, шкірні зміни, інфекції, тривога або депресивні симптоми. Але активний гіперкортизолізм різко змінює ризик для матері й плода: прееклампсія, гестаційна або маніфестна гіперглікемія, венозна тромбоемболія, інфекції, серцево-судинні ускладнення, передчасні пологи, затримка росту плода і післяопераційні проблеми.

Для акушера-гінеколога ключове не “знати всі варіанти кортизолових проб”, а вчасно побачити невідповідність. Ожиріння саме по собі поширене; гестаційний діабет поширений; гіпертензія поширена. Але поєднання ранньої або тяжкої гіпертензії, погано контрольованої глікемії, широких фіолетових стрій, проксимальної м’язової слабкості, легких синців, рецидивних інфекцій, гіпокаліємії, переломів або вираженого психічного погіршення має вивести команду за межі стандартного акушерського алгоритму.

Цей огляд пов’язаний з матеріалами KDM про ожиріння і вагітність, передгестаційний діабет, хронічну артеріальну гіпертензію, тяжку прееклампсію, венозну тромбоемболію, феохромоцитому і парагангліому, первинний гіперпаратиреоз та перинатальну депресію й тривогу. Саме на перетині цих маршрутів синдром Кушинга найчастіше губиться.

Скорочення і терміни

СК – синдром Кушинга, клінічний стан надлишкової дії глюкокортикоїдів. Гіперкортизолізм – надлишок кортизолу, власного або медикаментозного. АКТГ – адренокортикотропний гормон гіпофіза, який стимулює наднирники виробляти кортизол. КРГ – кортикотропін-рилізинг-гормон; під час вагітності значну роль має плацентарний КРГ. ГГН-вісь – гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова вісь. Кортизол-зв’язувальний глобулін – білок крові, який зв’язує кортизол; під впливом естрогенів у вагітності його рівень зростає.

Добовий вільний кортизол у сечі – кількість вільного кортизолу, виділеного за 24 години; в англомовних джерелах часто пишуть UFC. Пізньовечірній слинний кортизол – тест, який оцінює втрату нормального добового ритму кортизолу. Дексаметазонова проба – тест пригнічення кортизолу дексаметазоном; у вагітності вона часто ненадійна як стартовий тест. МРТ – магнітно-резонансна томографія. КТ – комп’ютерна томографія. ВТЕ – венозна тромбоемболія. НМГ – низькомолекулярний гепарин. ІМТ – індекс маси тіла. HbA1c – глікований гемоглобін, середній показник глікемії за попередні тижні. ЕКГ – електрокардіографія.

Чому діагностика у вагітності складна

Нормальна вагітність сама активує ГГН-вісь. Плацента продукує КРГ, зростає кортизол-зв’язувальний глобулін, збільшується загальний кортизол, а вільний кортизол у добовій сечі може бути вищим, особливо у другій половині вагітності. Тому просте питання “кортизол високий чи ні” не працює так само, як поза вагітністю.

Другий важливий момент: дексаметазонова проба у вагітності може не пригнічувати кортизол навіть у жінок без СК. Тому настанови з діагностики синдрому Кушинга рекомендують у вагітних використовувати добовий вільний кортизол у сечі й не починати з дексаметазонових тестів. Пізньовечірній слинний кортизол може бути корисним, бо нормальний ритм кортизолу при СК часто втрачається, але потрібна обережність із лабораторними референтами і терміном вагітності.

Третя пастка – АКТГ. Плацентарний КРГ може підвищувати АКТГ, а при наднирниковому СК у вагітності АКТГ не завжди виглядає настільки пригніченим, як очікується. Тому АКТГ допомагає орієнтуватися, але не замінює повний ендокринний аналіз.

Коли думати про СК

• гіпертензія з раннім початком, швидким погіршенням або резистентністю до стандартної терапії;
• гіперглікемія, яка непропорційна ІМТ, сімейному анамнезу або перебігу вагітності;
• широкі пурпурові стрії, тонка шкіра, легкі синці, повільне загоєння ран;
• проксимальна міопатія: важко встати зі стільця, піднятися сходами, підняти руки;
• гіпокаліємія, особливо разом з гіпертензією;
• рецидивні інфекції, кандидоз, пієлонефрит або погане відновлення після інфекції;
• низькотравматичний перелом, виражений біль у спині або підозра на компресійний перелом;
• психічні симптоми, які виглядають соматично навантаженими: безсоння, ажитація, депресивність, емоційна лабільність, іноді психоз;
• підозра на вторинну гіпертензію поряд із феохромоцитомою або гіперпаратиреозом.

Початковий діагностичний маршрут

Якщо підозра реальна, перше рішення – не замовляти випадковий ранковий кортизол. Випадковий кортизол і випадковий АКТГ самі по собі не підтверджують і не виключають СК. Потрібна ендокринологічна логіка: мінімум два коректні тести, які показують автономний або надмірний кортизоловий сигнал, і оцінка клінічної правдоподібності.

Практичний старт у вагітної: два збори добового вільного кортизолу в сечі з контролем повноти збору; пізньовечірній слинний кортизол, якщо лабораторія має валідований метод і лікар розуміє обмеження вагітності; АКТГ для орієнтації щодо АКТГ-залежного або АКТГ-незалежного процесу; електроліти, глюкоза, HbA1c, креатинін, печінкові показники, аналіз сечі, оцінка інфекцій, тиску і тромбозного ризику.

Добовий вільний кортизол у сечі у вагітності може бути помірно підвищеним фізіологічно. Більш переконливим є значне підвищення, повторюваність результату і відповідність клінічній картині. Якщо тест трохи вище норми, а клініка слабка, потрібне повторення і ендокринологічна переоцінка, а не негайне МРТ усього тіла.

Що не варто робити

• не ставити діагноз за одним ранковим кортизолом;
• не використовувати дексаметазонову пробу як стартовий тест у вагітної;
• не списувати всі ознаки на ІМТ або “складну вагітність”, якщо є міопатія, синці, гіпокаліємія або тяжка глікемія;
• не починати кортизол-знижувальну терапію без встановленого діагнозу;
• не робити інвазивні локалізаційні процедури, зокрема селективний забір крові з нижніх кам’янистих синусів, під час вагітності без виняткових підстав;
• не забувати про екзогенні глюкокортикоїди: інгаляційні, місцеві, внутрішньосуглобові, ін’єкційні, “протизапальні” комбінації або косметологічні препарати.

Локалізація: наднирники, гіпофіз чи ектопічне джерело

Після біохімічного підтвердження потрібна локалізація. Якщо АКТГ низький або неадекватно пригнічений, думають про наднирникове джерело: аденому, рідше карциному або двобічну патологію. Якщо АКТГ не пригнічений, можливе гіпофізарне джерело або ектопічна секреція АКТГ. У вагітності серед описаних випадків наднирникові причини трапляються відносно часто, але це не дозволяє пропустити гіпофіз.

МРТ без гадолінію зазвичай є ключовим методом, коли потрібно оцінити гіпофіз або наднирники без променевого навантаження. Комп’ютерна томографія може бути потрібна у виняткових ситуаціях, коли результат змінить термінове лікування, але це рішення має бути командним. Для гіпофіза маленькі кортикотропні аденоми можуть бути невидимими без контрасту; негативна МРТ не завжди виключає хворобу Кушинга.

Селективний забір крові з нижніх кам’янистих синусів у невагітних може допомагати відрізнити гіпофізарне джерело від ектопічного, але під час вагітності його зазвичай не рекомендують через променеве навантаження, інвазивність і тромбозний ризик. Тому у вагітної часто доводиться приймати рішення з неповною локалізацією і високою клінічною відповідальністю.

Материнські ризики

Активний СК підвищує ризик гестаційної гіпертензії, прееклампсії, гестаційного діабету, декомпенсації вже наявного діабету, інфекцій, тромбозів, серцевої недостатності, психічних ускладнень, остеопоротичних переломів і поганого загоєння. Тому ведення не зводиться до “знизити кортизол”. Треба паралельно лікувати ускладнення: тиск, глікемію, калій, інфекції, ВТЕ-ризик, кісткову безпеку і психічний стан.

Якщо гіпертензія тяжка, діємо за маршрутом прееклампсії та тяжкого тиску, не чекаючи завершення ендокринного обстеження. Якщо глікемія висока або є кетони, використовуємо логіку діабету у вагітності і інсулінотерапії. Якщо є підозра на тромбоз, не заспокоюємося тим, що “це Кушинг”: маршрут ВТЕ у вагітності залишається актуальним.

Плодові й акушерські ризики

Для плода ризик пов’язаний не лише з самим кортизолом, а й з материнськими ускладненнями: гіпертензією, прееклампсією, гіперглікемією, інфекціями, плацентарними проблемами, тромбозами і потребою в передчасному розродженні. У літературі описують підвищені ризики втрати вагітності, передчасних пологів, затримки росту плода, кесаревого розтину і перинатальних ускладнень, хоча доказова база складається переважно з серій випадків.

Фетальний моніторинг має відповідати акушерській ситуації: ріст плода, плацентарна функція, тиск матері, глікемія, ліки, інфекційний стан і термін. Сам діагноз СК не означає автоматичне раннє розродження, але активна хвороба з ускладненнями може швидко змінити баланс між продовженням вагітності й материнською безпекою.

Лікування: команда, причина і термін

Кураторство має бути мультидисциплінарним: акушер-гінеколог, ендокринолог, анестезіолог, ендокринний хірург або нейрохірург, спеціаліст інтенсивної терапії, кардіолог за потреби, неонатолог і лікар, який реально контролює глікемію. Основна мета – зменшити надлишок кортизолу настільки, щоб знизити материнський ризик, не створивши гіпокортицизм, гіпотензію, електролітний колапс або непотрібну передчасність.

Якщо є чітке наднирникове джерело і стан дозволяє, лапароскопічна адреналектомія у другому триместрі часто розглядається як найраціональніший варіант. Якщо джерело гіпофізарне, транссфеноїдальна операція можлива у вибраних випадках у центрі з досвідом, але дані обмежені. Якщо діагноз встановлено пізно або ризик операції вищий за користь, можливе медикаментозне або консервативне ведення до пологів із чітким планом післяпологового лікування.

Медично необхідну неакушерську операцію під час вагітності не відкладають лише через сам факт вагітності. Але операція при СК потребує додаткової підготовки: тиск, калій, глікемія, інфекції, тромбопрофілактика, анестезіологічний план, позиціонування, фетальний план за терміном і післяопераційна замісна терапія глюкокортикоїдами, якщо хірургія успішно усуває джерело кортизолу.

Медикаменти, якщо операція неможлива або відкладена

Медикаментозне лікування у вагітності завжди індивідуальне. Найчастіше в літературі згадують метирапон. Він блокує синтез кортизолу, але може підвищувати попередники із мінералокортикоїдною дією, тому здатний погіршувати гіпертензію, набряки і гіпокаліємію. Якщо його використовують, потрібен щільний контроль тиску, калію, клініки наднирникової недостатності та лабораторного методу, бо деякі імунологічні тести можуть перехресно реагувати з попередниками кортизолу.

Кетоконазол має ризик гепатотоксичності та антиандрогенних ефектів, тому у вагітності його застосування обмежене й не є комфортним стандартом. Міфепристон у вагітності не підходить через антипрогестеронову дію. Мітотан є тератогенним і не використовується. Етомідат може розглядатися лише як інтенсивна короткочасна терапія при тяжкому гіперкортизолізмі в умовах реанімації. Каберголін або інші препарати можуть мати місце у вузьких гіпофізарних сценаріях, але це рішення ендокринолога, а не акушерська імпровізація.

Пологи

Шлях розродження визначають акушерські показання і стан матері. СК сам по собі не є автоматичним показанням до кесаревого розтину, але активна хвороба часто супроводжується гіпертензією, діабетом, інфекціями, слабкістю, тромбозним ризиком, передчасністю або показаннями з боку плода. Тому реальний відсоток кесаревих розтинів у серіях випадків високий.

Перед пологами потрібні: актуальний план тиску, глікемії, калію, інфекцій, ВТЕ-профілактики, типу анестезії, стероїдного покриття після операції або при ризику наднирникової недостатності, а також план неонатолога. Якщо пацієнтка перенесла успішну операцію з падінням кортизолу, їй може бути потрібна замісна терапія гідрокортизоном і стрес-дози під час пологів або операції. Якщо активний СК триває, головні ризики – гіпертензія, гіперглікемія, інфекція і тромбоз.

Післяпологовий період

Пологи не лікують СК, якщо джерело кортизолу не усунуте. Післяпологово потрібно завершити локалізацію, визначити остаточне лікування, переглянути антигіпертензивні та антидіабетичні препарати, оцінити ВТЕ-ризик, психічний стан, лактацію і кістковий ризик. Якщо пацієнтка мала активний СК під час вагітності, її не слід виписувати без ендокринологічного плану.

Після успішного лікування можливий гіпокортицизм, бо нормальна ГГН-вісь була пригнічена. Пацієнтка має отримати зрозумілі інструкції щодо гідрокортизону, стрес-доз при лихоманці, блюванні, операції або тяжкій інфекції, а також симптомів наднирникової недостатності: слабкість, нудота, гіпотензія, запаморочення, гіпонатріємія, гіпоглікемія. Це особливо важливо, якщо вона доглядає новонародженого і легко пояснює всі симптоми втомою.

Диференційний ряд

Червоні прапорці

• широкі пурпурові стрії, проксимальна міопатія або легкі синці у вагітної з гіпертензією чи діабетом;
• гіпертензія плюс гіпокаліємія без очевидного пояснення;
• повторні інфекції або погане загоєння ран на фоні метаболічного погіршення;
• підозра на компресійний перелом, особливо при болю в спині й мінімальній травмі;
• глікемія, яку складно контролювати попри адекватну терапію;
• психічне погіршення разом із соматичними ознаками гіперкортизолізму;
• планована операція без оцінки ВТЕ-ризику, глікемії, інфекцій і стероїдного покриття.

Фраза для документації

Вагітність __ тижнів / післяпологовий день __. Підозра на синдром Кушинга через: гіпертензію __, гіперглікемію __, ІМТ/набір маси __, стрії __, синці __, проксимальну слабкість __, гіпокаліємію __, інфекції __, перелом/біль у спині __, психічні симптоми __. Екзогенні глюкокортикоїди перевірено: таблетки __, ін’єкції __, інгаляційні __, місцеві __. Аналізи: добовий вільний кортизол у сечі 1 __, 2 __, пізньовечірній слинний кортизол __, АКТГ __, калій __, глюкоза/HbA1c __, креатинін __, печінкові показники __. Дексаметазонова проба як стартовий тест у вагітності не використовується. Локалізація: МРТ гіпофіза/наднирників без гадолінію __, інші методи __. Ускладнення: гіпертензія/прееклампсія __, діабет __, ВТЕ-ризик __, інфекція __, фетальний ріст __. Команда: ендокринолог __, акушер __, анестезіолог __, хірург/нейрохірург __, неонатолог __. План: операція у __ триместрі / медикаментозний контроль __ / консервативне ведення до пологів __; пологи __; післяпологове ендокринологічне лікування __; потреба у гідрокортизоні та стрес-дозах __.

Практичний висновок

Синдром Кушинга у вагітності рідкісний, але його не можна шукати тільки після “класичного обличчя”. Для лікаря важливіші невідповідності: гіпертензія і діабет важчі, ніж очікувалось; стрії не просто розтягнення; слабкість не просто вагітність; синці, інфекції, гіпокаліємія або перелом не мають простого пояснення. Правильний перший крок – не випадковий кортизол і не дексаметазонова проба, а добовий вільний кортизол у сечі, пізньовечірній слинний кортизол за можливості, АКТГ, ендокринолог і план локалізації. Найкращий результат дає не героїчне розродження, а раннє розпізнавання, контроль ускладнень і командне рішення щодо операції або тимчасового медикаментозного контролю.

Джерела

• Огляд діагностики та ведення синдрому Кушинга під час вагітності.
• Ендокринологічне товариство: клінічна настанова з діагностики синдрому Кушинга.
• Ендокринологічне товариство: клінічна настанова з лікування синдрому Кушинга.
• Огляд медикаментозного ведення синдрому Кушинга під час вагітності.
• Американський коледж акушерів і гінекологів: неакушерська операція під час вагітності.
• Сучасний клінічний випадок синдрому Кушинга у вагітності з акушерськими ускладненнями.

Пов’язане навчання та матеріали Школи

• Вебінар: лікарські помилки та ризик-менеджмент в акушерстві й гінекології
• Практичний тренінг: базові навички в акушерстві та гінекології
• Електронний курс: етичні та юридичні питання у практиці лікаря
• Розділ «Бібліотека»: настанови, переклади та джерела для лікарів
• Огляд KDM: ожиріння і вагітність
• Огляд KDM: передгестаційний діабет у вагітності
• Огляд KDM: хронічна артеріальна гіпертензія у вагітності
• Огляд KDM: тяжка прееклампсія та еклампсія
• Огляд KDM: венозна тромбоемболія у вагітності
• Огляд KDM: спадкова тромбофілія у вагітності
• Огляд KDM: феохромоцитома і парагангліома у вагітності
• Огляд KDM: первинний гіперпаратиреоз у вагітності
• Огляд KDM: гострий панкреатит у вагітності
• Огляд KDM: перинатальна депресія і тривога
• Огляд KDM: біполярний розлад і вагітність
• Інші клінічні огляди KDM